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Nuevas dianas terapéuticas en cáncer: galectinas

Biomarcadores en cáncer

Los eventos de comunicación celular, es decir la capacidad que tienen todas las células, de intercambiar información fisicoquímica con el medio ambiente y con otras células, están mediados por interacciones entre los azúcares de superficie celular y lectinas, que son proteínas que se unen a los carbohidratos.  Un tipo de estas proteínas son las galectinas.

Las galectinas son proteínas de tipo lectina capaces de reconocer carbohidratos unidos a macromoléculas complejas, para ello, cuentan con un dominio de reconocimiento de carbohidratos. Están presentes en muchos tipos celulares, tanto intracelularmente como extracelularmente. Algunas de las funciones relacionadas con las galectinas son la regulación de la respuesta inmune (adhesión linfocitaria, producción de citosinas y apoptosis), participación en procesos de inflamación aguda y crónica, estas funciones son las que se realizan en condicones normales. El mal funcionamiento de estas moleculas debido  a cambios en la glicosilación o expresión génica conduce a procesos de oncogénesis, procesos alérgicos, trastornos cardiovasculares y otras patologías haciendo que estas proteínas sean atractivas “dianas terapéuticas”.

Descubrir estrategias avanzadas de  síntesis de compuestos que ayuden a correguir defectos para la galectina-1 y la galectina-3 en los campos de biomedicina y biotecnología será de gran ayuda para poder tratar algunas de estas patologías.  patologías.

 

¿Que es un glicomimético?

 

Diversas modificaciones estructurales de la galactosa simple, lactosa o N-acetil lactosamina como principales ligandos de galectinas se han examinado a fondo en los últimos años. Estos ligados reciben el nombre de glicomiméticos, es decir son básicamente azúcares modificados que al unirse a las galectinas modifican su expresión  génica y por lo tanto son capaces de restablecer su actividad correcta.   La modificación se produce por el reemplazo de uno u otro de los  diferentes átomos de oxígeno de la molecula  de azúcar el carbón, el sulfuro, el nitrógeno etc. Esto alterará las características de los enlaces, así como dará lugar a varios cambios en las propiedades de la molécula. Además de cambiar la estabilidad del enlace glucosídico, la conformación del anillo podrá verse afectada. Las moléculas producidas de esta manera serían llamadas glucósidos.

En cuanto a la selectividad de los glicomimeticos para las diferentes galectinas particulares también ha sido objetivo de una larga investigación. Cumpstey y investigadores de la  Universidad de Southampton, Academic Unit of Clinical and Experimental Sciences fueron los primeros en establecer que la selectividad para Gal-1 o Gal-3 puede ajustarse mediante una elección cuidadosa del sustituyente aromático  del carbono C-3. Recientemente, se ha encontrado que la sustitución de cumarilo en galactosa C-3 favorece la unión de Gal-3 frente a  Gal-1 en aproximadamente un factor de 50/1. Sin embargo, la molécula más selectiva jamás encontrada es la galactosa bisustituida de Zetterberg  que muestra una unión 100% más selectiva de Gal-3 sobre Gal-1. 

Fredrik Richard Zetterberg, de la empresa Galacto Biotech, está desarrollando  junto con colaboradores, una gama de moléculas que se dirigen a diferentes miembros de la familia de las galectionas. Su  profunda visión de la biología y la química de las galectinas ha permitido construir una cartera amplia de activadores e inhibidores con diferentes especificidades y rutas de entrega.

Existen azucares que derivan de plantas naturales como la pectina cítrica modificada (MCP, GCS-100), estructuras basadas en galactomanano un polímeros del tipo polisacárido formados por un esqueleto de manosa con ramificaciones formadas por unidades de galactosa, (Davanat1, GM-CT-01, GR-MD-02) son sustancias naturales prominentes introducidas en la clínica, es decir en ensayos dirigidos a Gal-3.  Otra sustancia natural estudiada profundamente para la interacción específica con Gal-3 in vitro es el anticongelante glucopéptido de bacalao, presentando por la empresa farmacéutica Thomsen-Friedenreich (Galb3GalNAca1) de una manera multivalente. Fue encontrado para exhibir afinidad a Gal-3, Gal-4, y Gal-9 y eficacia alta en análisis funcionales, abarcando principalmente la apoptosis de la célula de T y la adherencia de célula de cáncer a las células endoteliales.

Ensayos clínicos

Los glicomimeticos, especialmente aquellos basados ​​en proteínas séricas modificadas, casi nunca se han incorporado en ensayo clínicos. Solo existe el caso del uso la neoglucoproteína HSA succinilada para tratar la infección por VIH-1. Esto se puede deber a que se requiere un socio industrial o inversionista fuerte para la comercialización.

Los candidatos que están o han estado en ensayos clínicos comprenden polisacáridos complejos como: GCS- 100, GR-MD-01 y GM-CT-02 . Hay un estudio de fase IIb completado para GCS-100 para el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Sorprendentemente, aunque mejoró la función renal y redujo niveles séricos de Gal-3,  no se consiguieron que se siguieran los estudios de Fase III.  GR-MD-01, bajo la  insignia de Galectin Therapeutics, actualmente se está probado para  la actividad contra melanoma, psoriasis y esteatohepatitis no alcohólica.  Por último  ya hay estudios clínicos casi terminados de un fármaco de la marca Galecto Biotech AB , TD139  para el tratamiento de la enfermedad pulmonar idiopática.

 

Diferentes fármacos desarrollados por la empresqa Galacto Biootech

Que nos depara el futuro?

 

En la última década, las terapias para Gal-3 han pasado de basarse en polisacáridos indefinidos con una base molecular poco clara a polisacáridos perfectamente definidos. Determinar los ligados para Gal-1 será la próxima línea de investigación a seguir en este campo Se espera en los años  siguientes seguramente habrá un auge de nueva información sobre las galectinas humanas menos estudiadas.

 

Referencias

 

  1. Galectin–Carbohydrate Interactions in Biomedicine and Biotechnology; https://www.cell.com/trends/biotechnology/fulltext/S0167-7799(18)30264-6
  2. http://www.reviberoammicol.com/2003-20/116118.pdf

 

 

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