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La revolución médica ha llegado a la migraña: nuevos tratamientos basados en medicina nutricional y anticuerpos

En el Día Internacional de Acción contra la Migraña presentamos los últimos avances surgidos dentro del campo terapéutico de esta condición neurológica tan extendida y de graves efectos invalidantes. Toda una revolución médica se está gestando entorno a esta patología, surgiendo las bases de una medicina a través de la alimentación, y no centrada solo en el uso de fármacos.

La medicina nutricional representa un nuevo enfoque terapéutico con elevados perfiles de seguridad, eficacia y que se está abriendo paso a través de un gran cuerpo de ensayos clínicos. 

Afectando a entre un 15 a un 20% de la población mundial (un total de 1050 millones de personas), estando doblemente extendida entre mujeres que en hombres, un 17% y 8% respectivamente, sus efectos se caracterizan por dolores agudos o pulsantes de cabeza que pueden durar entre 4 a 72 horas, y que se extienden a lo largo de entre 4 a 15 días en el transcurso de cada mes.

Estos dolores de cabeza deben de distinguirse de las cefaleas, como la cefalea tensional, que es mucho más usual, la cefalea en racimos y las cefaleas secundarias que pueden estar originadas por multitud de causas, como gripe, meningitis, traumatismos craneoencefálicos y tumores cerebrales. Por su parte, las migrañas suelen ir acompañadas de síntomas de naturaleza diversa como: náuseas o vómitos, sensibilidad a la luz o los sonidos y mareos.

Es por esta razón por la que el correcto diagnóstico de la migraña tiene tasas reducidas, en torno al 50% para casos de migraña episódica y del 40% para casos de migraña crónica. Por ello muchos investigadores y centros líderes en el estudio y manejo de las migrañas han indicado que en la medicina general se produce una confusión en el diagnóstico de esta enfermedad, asociando sus síntomas a las cefaleas, siendo los tratamientos y las medidas preventivas radicalmente diferentes para cada una.

En el trío “diagnóstico, enfermedad y tratamiento”, las fronteras entre las diferentes posibilidades no siempre están perfectamente delimitadas. De hecho son las propias condiciones económicas y políticas de los países por las que se ve afectada la sanidad pública, unidas a las opiniones imperantes de los ámbitos médicos y los esfuerzos que puede ser capaz de desarrollar la industria biomédica por hacerse un hueco entre sus principales clientes sanitarios, son algunos de los factores que define los tipos de recursos y los enfoques con los que se trata, diagnostica y se conciben las enfermedades.

Además, los tratamientos desarrollados hasta la actualidad, basados según su orden de aparición cronológico en: ergóticos, seguidos por betabloqueantes, y culminados después por el uso de triptanos, presentan eficacias reducidas. Además originan efectos adversos relevantes y no pueden prescribirse a cualquier tipo de paciente, ya que presentan incompatibilidades con diferentes enfermedades y condiciones físicas comorbilizantes, como las alteraciones cardiometabólicas en el caso de los triptanos. Esto hace que no se pueda ofrecer tratamiento a un gran número de pacientes.

Por ello, llegar a comprender la asociación entre la migraña y estas condiciones de contraindicación de los tratamientos es vital para el correcto manejo de las migrañas.

De esta forma la migraña ocupa el 19º puesto en la lista de enfermedades que mayor discapacidad producen, según datos de la OMS. De hecho, los pacientes suelen retirarse a un espacio en oscuridad y silencioso, necesitando permanecer inactivos hasta que desaparecen los síntomas. Finalmente, los primeros ataques suelen aparecen antes de los 30 años en el 80% de los pacientes migrañosos.

 

Últimos avances en el tratamiento de la migraña

8 nuevos fármacos se encuentran en la actualidad en plena etapa de ensayos clínicos en fase IIb y III, por lo que se espera que comiencen a comercializarse antes de 2026. Todos ellos poseen nuevos mecanismos de acción que responden a algunas de las necesidades más acuciantes en el tratamiento de la migraña. Por otra parte se pueden clasificar en tres nuevas clases: anticuerpos monoclonales anti-CGRP (mAbs), gepantes y ditanos.

Lasmiditan (ditano) y ubrogepant (gepante), están diseñados especificamente para el tratamiento de aquellos pacientes con desórdenes cardiovasculares o con riesgo de padecerlos y que no responden al tratamiento basado en triptanos.

Ambos tipos de principios activos son los más prometedores para el tratamiento de los episodios agudos de la migraña, y además se encuentran en las últimas fases de desarrollo, pudiendo ser lanzados al mercado en unos ocho años.

En la actualidad, el tratamiento de los episodios agudos de la migraña está dominado por fármacos genéricos basados en triptanos, ya que los fármacos de referencia han ido perdiendo sus patentes, siendo ambos poco efectivos y entrañando efectos adversos. Sin embargo, las posibilidades terapéuticas se están dividiendo entre los segmentos de medicamentos diseñados para el tratamiento de fases agudas (abortivos) y los indicados para la prevención de la aparición de migrañas (profilácticos).

Es en este último segmento en el que se están destinando mayores esfuerzos de investigación para el desarrollo de tratamientos preventivos de marcada especificidad y efectividad. De entre ellos cuatro variantes son mAbs anti-CGRP: erenumab, galcanezumab, fremanezumab, y eptinezumab, desarrollados por Amgen, Eli Lilly, Teva, y Alder, respectivamente.

Entre los principios activos con mayor potencial comercial y mejores resultados clínicos se encuentran Erenumab y Galcanezumab, seguidos por Fremanezumab, Atogepant, Ubrogepant y Lasmiditan. Datos extraídos de PharmaPoint: Migraine Global Drug Forecast and Market Analysis to 2026 por GlobalData.

Estos mAbs anti-CGRP se espera que revolucionen el tratamiento de la migraña, ya que los ensayos clínicos están arrojando resultados que muestran que sus perfiles de eficacia y seguridad son superiores a cualquier otro fármaco con esta indicación.

 

La nueva era de los tratamientos de la migraña con anticuerpos

El Danish Headache Center (DHC) en Copenhague, Dinamarca, tiene a sus espaldas más de 30 años siendo líder mundial en la investigación de los mecanismos de la migraña. Su línea experimental está basada en el modelo humano de la migraña, en el que los mecanismos de la enfermedad son dilucidados a través de estudios en los que se inducen ataques de migraña en humanos, por lo que los resultados son directamente aplicables a nivel farmacológico y médico.

Estos estudios han establecido que dos tipos de neurotransmisores, entre los que se encuentran el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el polipétido de activación de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP), pueden desencadenar ataques de migraña asociados con la dilatación de los vasos sanguíneos en el cerebro.

En este contexto, PACAP38 ha emergido como una molécula de señalización implicada de manera clave en el desarrollo de la migraña, y posiblemente también en la cefalea en racimos. Además, los resultados de los estudios por imagen del cerebro han demostrado cambios neuronales y vasculares en pacientes con migraña después de la infusión de PACAP38.

PACAP38 es un potente vasodilatador que desencadena los ataques de migraña. Pertenece a la superfamilia de los péptidos secretina/glucagón, también constituida por el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). Todos estos péptidos activan los receptores VPAC1 y VPAC2, pero sólo PACAP38 activa el receptor PAC1.

Representación de un anticuerpo (molécula del centro), uniéndose los receptores de superficie de una célula (a la izquierda). Concretamente, los anticuerpos anti-CRGRP y anti-PACAP, se unen a estos péptidos de activación e inhiben sus efectos, entre los cuales se encuentra provocar las migrañas por inducción de vasodilatación de los vasos sanguíneos en el cerebro mediante diferentes mecanismos. En estos mecanismos se encuentran directamente involucrados el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y el polipéptido de activación de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP).

Siguiendo con las anteriores relaciones entre la activación de receptores en el cerebro, VIP induce vasodilatación pero no produce ataques de migraña en los seres humanos. Por ello, es probable que la migraña provocada por la actividad de PACAP38 sea causada por el receptor de activación PAC1, ya que es el único que pueda unirse y activar este receptor.

De esta forma, existen fuertes indicios de que un antagonista selectivo (fármaco diseñado para unirse a PAC1, inhibiendo su actividad) que bloquee el receptor PAC1 pueda ser efectivo en el tratamiento de la migraña.

En cuanto a los datos de los ensayos clínicos de fase II y III de cuatro anticuerpos monoclonales con función de bloqueo (mAbs) de la CGRP – los cuales son idénticos a los anticuerpos de las células inmunes – colectivamente muestran un efecto positivo en el tratamiento preventivo de la migraña crónica y episódica, con perfiles favorables de efectos secundarios.

En vista de estos resultados, se pretende investigar los efectos de mAbs diseñados para bloquear el receptor PAC1 en pacientes de migraña. De esta forma, también se comprobará si tienen mayor potencial terapéutico que los anticuerpos anti-CGRP, ya que la diana PAC1 de los PACAP8 puede ser más específica para migraña que la diana de los anti-CGRPs.

En la actualidad, desde la Danish Headache Center se encuentran a la espera de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado de prueba de concepto que revele este potencial terapéutico de los anti-PAC1 en la prevención de la migraña.

Solo el tiempo dirá si esto representará un cambio de paradigma en el tratamiento de esta alteración neurológica.

Sin embargo, se debe de tener en cuenta que la administración de estos fármacos sigue siendo invasiva y dificultosa, por el hecho de que deben ser administrados por vía intravenosa. Esto puede plantear efectos negativos, provocando menor adherencia al tratamiento por parte de los pacientes, a lo que se suma el inconveniente de tener que acudir a los centros hospitalarios para ser administradas.

 

El verdadero cambio de paradigma en el tratamiento de la migraña

Mayor eficacia, facilidad de tratamiento, precisión de diagnóstico y…  un nuevo enfoque con garantía de seguridad… esos son algunos de las propiedades del tratamiento basado en la enzima DAO intestinal. Todas ellas respaldadas por más de dos décadas de investigación tanto en los ámbitos científico como clínico, y presentada a todos los niveles: en congresos, asociaciones médicas, centros de investigación e industria farmacéutica.

La Diamino Oxidasa (DAO), es una enzima natural que se produce en nuestro intestino, y que siendo administrada como alimento funcional, es capaz de combatir de manera eficaz la aparición y severidad de las migrañas, de las cuales un 90% son debidas a una disfunción en esta enzima.

Este trastorno ha recibido el nombre de intolerancia a la histamina y su diagnóstico bioquímico se ha instaurado en los centros sanitarios de toda España, siendo este de elevada precisión.

Además, unido a este avance y a su facilidad de uso, ya que se encuentra en forma de comprimidos que se han de tomar poco antes de las comidas o espolvoreándola en formato polvo sobre ésta, no provoca efectos adversos e incluye unas recomendaciones dietéticas personalizadas para cada paciente. Estas normas nutricionales se basan en evitar aquellos alimentos ricos en histamina, molécula altamente inflamatoria que se encuentra en ciertos alimentos y que representa una de las causas de la migraña.

La histamina al no poder ser metabolizada y eliminada en el intestino de los pacientes que presentan una DAO disfuncional, pasa al torrente circulatorio y provoca efectos inflamatorios por todo el organismo, ocasionando entre otros síntomas migrañas, trastornos neurológicos, epidérmicos y musculoesqueléticos.

deficitDao
Puntos de la metabolización de la histamina en los que actúa DAO. Dado que es la primera enzima que actúa en la degradación de la misma, la ruta metabólica no se desarrolla sin su presencia, quedando inalterada la histamina y pudiendo acumularse en tejidos o pasar al torrente sanguíneo y causar efectos inflamatorios por todo el organismo.

El Instituto Clínico del Déficit de DAO del Hospital General de Catalunya, es la primera unidad de España específica para el tratamiento de pacientes que tienen esta deficiencia.

Más de 2.000 pacientes han seguido tratamiento en el Instituto y gran parte de ellos han presentado una mejoría significativa tanto de la cefalea como de otros síntomas relacionados con las migrañas debidas al Déficit de DAO.

Este instituto pionero está liderado por el Dr. Joan Izquierdo, investigador y neurólogo. El centro de investigación nació con el objetivo de prevenir y diagnosticar el Déficit de DAO, llegando a consolidarse hoy en día como un centro de referencia en esta patología a nivel mundial, pero no sin un gran esfuerzo y constancia.

Las barreras con las que se ha encontrado el enfoque de tratamiento preventivo mediante DAO han sido numerosas, y en muchos momentos han podido parecer infranqueables. Ello se debe a que se encuentra dentro del ámbito de la “medical nutrition”, o medicina a través de la nutrición, y aún hoy en día no existe una regulación ni Europea ni en ningún otro lugar del mundo que controle y gestione el desarrollo de ensayos clínicos con alimentos, destinados al tratamiento de enfermedades. Sin embargo, es mediante el desarrollo de estos ensayos clínicos la única vía para obtener evidencia científica de la efectividad de este nuevo enfoque.

Si centramos la vista en el marco legal “los estudios con medicamentos se realizan para tratar enfermedades y son dirigidos a pacientes; mientras que los estudios con alimentos se realizan para el tratamiento de “sintomas” y deben dirigirse a personas sanas. Nosotros tuvimos que alterar esa ecuación, haciendo estudios con alimentos para tratar enfermedades y dirigidos a pacientes.” nos ha comentado Juajo Duelo, CEO y fundador de la innovadora compañía biomédica Dr. Healthcare, la cual ha sido la primera en desarrollar un tratamiento para la migraña basada en DAO. “Por tanto la única manera de avanzar actualmente es adaptar los modelos de protocolo de investigación de medicamentos en los alimentos,[…] Esta carencia se traslada posteriormente a las revistas científicas a quienes todavía les cuesta publicar evidencia sobre alimentos por la citada desregulación, entrando en un bucle sin fin”, ha compartido también Juanjo con nosotros en una entrevista exclusiva a la que puedes acceder a través de aquí, concluyendo que “existe una tendencia generalizada a ir admitiendo el papel de muchos nutrientes en la profilaxis de la migraña, aunque el avance es lento. De hecho se observa que es una tendencia generalizada en muchas enfermedades incluido el cáncer, atribuyendo una papel más importante a lo que los americanos bautizaron como “medical nutrition”, o medicina a través de la nutrición.”

En cuanto a los resultados clínicos de la enzima DAO, el Dr. Joan Izquierdo presentó en 2013 en el World Congress of Neurology de Viena los resultados de un proyecto de investigación que él mismo lideró y que demuestra que el 87% de los pacientes de migraña tiene déficit de la enzima Diamino Oxidasa y que en el 90% de los casos se puede tratar desde la prevención con un alimento dietético de enzima DAO.

En marzo de 2015, en el marco de Infarma Barcelona, el congreso farmacéutico de referencia en Europa, se presentaron los resultados de un estudio clínico que reafirma las conclusiones del proyecto liderado por el Dr. Izquierdo. Dicho estudio, realizado sobre pacientes con Déficit de DAO, constata que una dieta baja en alimentos histamínicos y suplementada con enzima Diamino Oxidasa mejora significativamente los síntomas relacionados con la migraña.

Las investigaciones en torno a este síndrome se han ido sucediendo, creando un gran cuerpo de publicaciones de los resultados científicos y el desarrollo de nuevos proyectos de investigación clínica. Entre ellos, en septiembre de 2016 se inició el Proyecto de Investigación Clínica basado en el tratamiento con DAO en pacientes con rinitis crónica no alérgica, y entre junio y octubre de 2017 se publicaron los resultados de ” The effects of folic acid and pyridoxine supplementation on characteristics of migraine attacks in migraine patients with aura: A double-blind, randomized placebo-controlled, clinical trial” y de la “Actividad de la Diamino Oxidasa en pacientes con Migraña y efecto de la suplementación enzimática como tratamiento preventivo de la migraña episódica”.

Entre 2016 y 2017 también se desarrolló el proyectoObtención de microorganismos probióticos con actividad dao endógena”, copatrocinado por DR Healthcare, incluido en la Comunidad Ris3cat de Alimentación, y  cofinanciado por la Unión Europea a través del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

 2018 ha sido también un año prolífico en la publicación de resultados clínicos, entre los que se pueden destacar:

  • Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial, de enero de 2018
  • Histamine-reduced diet and increase of serum diamine oxidase correlating to diet compliance in histamine intolerance
  • y Low-histamine diet supplemented with exogenous diamine oxidase enzyme is useful for treating migraine in patients with DAO Deficiency

 

En referencia a las últimas publicaciones de estudios científicos, citando algunas de las más relevantes:

  • en diciembre de 2016 se publicó la Evaluación de riesgo de la histamina en el consumo de salchichas (UB), 
  • en julio de 2017 se publicó “Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine”, en agosto de este mismo año se publicó el estudio”Serum Diamine Oxidase in Pseudoallergy in the Pediatric Population”, en octubre se publicó es estudio de biología molecular basíca “Mapping of the binding sites of human diamine oxidase (DAO) monoclonal antibodies”
  • En 2018 se ha publicado el estudio “What about legumes as a plant source of the DAO enzyme?”

 

Necesidades acuciantes en la gestión y tratamiento de la migraña

Las mayores necesidades que hoy en día se encuentran desatendidas son:

  • los tratamientos para pacientes que no responden a triptanos, o que tienen problemas cardiovasculares o se encuentran en riesgo de padecerlos.
  • la mejora de la educación de los médicos en materia de diagnóstico y tratamiento abortivo y profiláctico de las migrañas en pacientes que la sufran frecuentemente
  • la mejora del training de los médicos y el personal sanitario en la gestión de las migrañas

Para todo ello, es de vital importancia que los gobiernos y las grandes compañías farmacéuticas destinen más fondos y esfuerzos para dar respuesta a estas necesidades candentes.

 

El futuro del mercado mundial de las migrañas

El mercado mundial de la migraña contaba en 2016 con 3,3 billones de dólares, repartidos entre los 7 mercados principales (US, Francia, Alemania, Italia, España, UK y Japón).

En 8 años (hasta 2026), se espera que este mercado crezca hasta alcanzar los 8,7 billones de dólares a una tasa de 10,3% CAGR.

Por lo que respecta a los líderes del sector, Estados Unidos continuará dominándolo con el 77% de las ventas totales, seguido por Alemania (5,6%) e Italia (5,2%).

Si nos centramos en el mercado para los mAbs anti-CGRP, se espera que alcancen volúmenes de ventas de 4 billones de dólares de manera conjunta en 2026.

Entre las compañías que han entrado en este sector se encuentran algunas de las grandes farmacéuticas del mundo. De entre ellas podemos destacar:

Pfizer, Amgen, Eli Lilly, Teva, Alder Biopharmaceuticals, Merck & Co, Allergan, Zogenix, RedHill BioPharma, OptiNose, Supernus Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, SUDA, Kyorin, Eisai, Pozen, Par Pharmaceuticals, Pernix Therapeutics, Endo Pharmaceuticals, Desitin, IntelGenx, Grupe JUSTE, Grunenthal, Almirall, Aspen Japan KK, Elan Pharmaceuticals, Menarini, Vernalis, AZ, MedPointe, Impax Laboratories, Pharmacia Coporation, Mallinckrodt, Janssen, AbbVie, CoLuicd, Rinat, Labrys Biologics, Arteaus Therapeutics, Novartis, NeurAxon Pharma, Curtis AG, Promius Pharma, Achelios Therapeutics, TrioxBio, Trigmina, Biohaven Pharmaceutical, Biofrontera, Ionis Pharmaceuticals and Dr. Healthcare.

 

Image credits: Panchenko Vladimir, Scanrail1, ustas7777777, piick,Tono Balaguer / shutterstock.com

Referencias:

PharmaPoint: Migraine Global Drug Forecast and Market Analysis to 2026

http://blogs.biomedcentral.com/on-medicine/2018/03/09/breakthroughs-migraine-treatment/

 

Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: A randomized double-blind trial.

Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, Lorente-Gascón M, Duelo A, Soler-Singla L, Vidal-Carou MC.

Clin Nutr. 2018 Feb 15. pii: S0261-5614(18)30014-1. doi: 10.1016/j.clnu.2018.01.013.

 

Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine.

Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML, Lorente-Gascón M, Duelo A, Vidal-Carou MC, Soler-Singla L.

J Physiol Biochem. 2018 Feb;74(1):93-99. doi: 10.1007/s13105-017-0571-3. Epub 2017 Jun 17.

 

Association of diamine oxidase and histamine N-methyltransferase polymorphisms with presence of migraine in a group of Mexican mothers of children with allergies.

Meza-Velázquez R, López-Márquez F, Espinosa-Padilla S, Rivera-Guillen M, Ávila-Hernández J, Rosales-González M.

Neurologia. 2017 Oct;32(8):500-507. doi: 10.1016/j.nrl.2016.02.025. Epub 2016 Apr 26. English, Spanish

 

Diamine oxidase rs10156191 and rs2052129 variants are associated with the risk for migraine.

García-Martín E, Martínez C, Serrador M, Alonso-Navarro H, Ayuso P, Navacerrada F, Agúndez JA, Jiménez-Jiménez FJ.

Headache. 2015 Feb;55(2):276-86. doi: 10.1111/head.12493. Epub 2015 Jan 22

 

Histaminase activity in serum of patients with migraine.

Krajewska M, Rydzewski W.

Neurol Neurochir Pol. 1973 Jan-Feb;7(1):55-8. Polish. No abstract available.

 

Histamine and histamine intolerance.

Maintz L, Novak N.

Am J Clin Nutr. 2007 May;85(5):1185-96. Review.

 

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