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Alimentos funcionales para suplir la deficiencia de la enzima intestinal DAO: el remedio contra las migrañas

DAO… histamina… dieta… y migraña: estas cuatro palabras guardan una íntima relación. Para conocer cómo el déficit de la enzima digestiva Diamino Oxidasa (DAO) da lugar a síntomas como la migraña o trastornos gastrointestinales, antes debemos comprender el papel que juega la histamina adquirida por la dieta en nuestro organismo.  

La relevancia de esta relación recae en que del 15% de la población mundial que sufre migrañas, el 90% se asocia a una deficiencia de DAO.

Si los estudios demuestran que la deficiencia en este biomarcador causa las migrañas y el resto de transtornos asociados, estamos hablando de una población de 1.000 millones de personas que se podría beneficiar de nuevas terapias, lo que desencadenaría un negocio multimillonario en torno a esta enfermedad tan incomprendida. 

Descubre el papel de la histamina en este proceso…

 

Histamina: fundamental para el organismo pero instigadora de migrañas y otros transtornos

La histamina es una amina biógena conocida por estar involucrada en la inflamación y en las reacciones alérgicas, aunque también desempeña una función en la secreción de los ácidos gástricos, la cicatrización de tejidos o la regulación de la función inmune. Además actúa como un neuromodulador del sistema nervioso central, modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores como la acetilcolina, opiáceos y GABA.

Por este motivo, la histamina es una molécula vital para el organismo.

La histamina se puede diferenciar en dos tipos, la de origen endógeno y exógeno.

La endógena, producida por nuestro organismo, se localiza en células del tejido conectivo, mastocitos y basófilos y otros tejidos como piel, pulmones e intestinos. Por otra parte encontramos la histamina exógena, presente en todos los alimentos en mayor o menos medida y que incorporamos por la dieta.

Es aquí donde entra en juego la enzima DAO, la cual se produce en el tracto digestivo. Cuando la histamina ingerida proveniente de los alimentos llega al intestino sufre una desaminación oxidativa del grupo amino primario, catalizada por la enzima DAO, y da como resultado imidazolacetaldehído. Posteriormente esta molécula es eliminada por la orina.

Si tenemos en cuenta, por otra parte, que la histamina endógena es inactivada por la histamina-N-metiltransferasa (NMT) después de cumplir su función, dando como producto N-metilhistamina, obtenemos un sistema equilibrado.

Pero…

 

¿Qué ocurre cuando hay una deficiencia de DAO?

Se conoce como intolerancia a la histamina al desequilibrio entre la acumulación de histamina y la capacidad de degradarla debido a una reducción de la actividad DAO.

Cuando la actividad de DAO es baja, debido a la presencia de mutaciones genéticas (comentadas al final del artículo), procesos patológicos intestinales, ingesta de alcohol o inhibición por medicamentos de uso común (entre ellos: analgésicos como el diazepan, antihistamínicos,antidepresivos, antihipertensivos, diuréticos o antibióticos), la histamina ingerida se acumula en la mucosa intestinal.

Al no poderse eliminar la histamina pasa al torrente sanguíneo y se distribuye por distintos puntos del organismo. La histamina es reconocida por distintos receptores en la superficie celular de tejidos y órganos, y al ser captada por sus células desencadena síntomas como la migraña, trastornos gastrointestinales y cutáneos y fatiga crónica. Además, en la infancia y adolescencia se ha relacionado el déficit de DAO con el trastorno de atención e hiperactividad (TDAH).

 

deficitDao
Puntos de la metabolización de la histamina en los que actúa DAO. Dado que es la primera enzima que actúa en la degradación de la misma, la ruta metabólica no se desarrolla sin su presencia, quedando inalterada la histamina y pudiendo acumularse en tejidos o pasar al torrente sanguíneo y causar efectos inflamatorios por todo el organismo.

 

Sin embargo, la aparición de los síntomas no es inmediata tras haber ingerido alimentos ricos en histamina o tras su consumo puntual, sino que aparece tiempo después, a partir de la acumulación sostenida de esa molécula en la sangre. 

Por otra parte, para la detección de la carencia de DAO, dentro del sistema de salud español ya se ofrecen en muchos centros y hospitales el análisis para medir su actividad funcional, según la cantidad de histamina que puede degradar de la muestra. De esta forma, niveles de DAO por debajo de 80 HDU/ml (Histamine Degrading Units), representan una actividad reducida de la misma, por lo que habría que plantear un cambio de hábitos alimentarios o un aporte terapéutico de la enzima.

 

¿Cómo se trata el déficit de DAO?  

Aunque actualmente no existen medicamentos para tratar el déficit de DAO, existen alimentos dietéticos con usos médicos, como Migrasin de la biotecnológica DR Healthcare, que suplen la deficiencia de la enzima.

DR Healthcare es una compañía biomédica española, con sede en Barcelona, especializada en biofuncionalismo: disciplina en la que se estudian y desarrollan suplementos enzimáticos y coadyuvantes naturales, ambos de naturaleza no farmacológica, para mitigar los efectos de muchas patologías. 

La compañía biomédica dedica su actividad a la investigación, desarrollo e innovación de nuevos productos dirigidos a prevenir patologías crónicas, a paliar el dolor y corregir disfunciones fisiológicas y/o metabólicas, asociadas principalmente al déficit de la enzima DiAminoOxidasa ( DAO ).

Crystal Structure of Human Diamine Oxidase (DAO) from the AOC1 gene, rendered by James Lee in Pymol. Public Domain.

En concreto, la enzima DAO utilizada en las capsulas de migrasin procede del extracto de Proteína de Riñón de Cerdo, que contiene un 7% de Diaminooxidasa (DAO). Como coadyuvantes del tratamiento contra la migraña incluye cafeína, vitamina B2, vitamina B6 y vitamina B12.

Tomando una capsula 20 minutos antes de la ingesta de comida aumenta la cantidad de enzima DAO en el intestino delgado y, por lo tanto, la capacidad de degradar histamina.

Además es recomendable seguir una dieta equilibrada y evitar consumir alimentos con elevada cantidad de histamina. En este grupo encontramos alimentos fermentados o aquellos que han estado en contacto con bacterias. Esta lista está encabezada por las bebidas alcohólicas (muchos vinos tienen histamina y el alcohol contribuye a descender aún más la actividad de la enzima DAO) y los alimentos fermentados: como los embutidos y lácteos.También podemos encontrar verduras con niveles altos como las espinacas, berenjena, calabaza, calabacín y tomate. Las frutas son seguras a excepción del plátano, las fresas, la papaya y los cítricos.

 

Únicamente en esta imagen podemos encontrar 6 alimentos poco recomendados para esta dolencia. ¿Los sabrías identificar?

 

El alimento con cantidades más significativas de histaminas es la carne de los pescados. Sus niveles de histamina  son producto de la descomposición bacteriana que se produce después de ser capturados. Ello se debe a que la actividad bacteriana provoca la degradación del aminoácido histidina presente en la carne, lo que conlleva a que se produzca concentraciones elevadas de histamina en este tipo de alimentos.

Acción de la metiltransferasa en la síntesis de histamina por descarboxilación de la histidina. Autor: Chrystof, CC BY-SA 3.0.

Una elevada ingesta en estas condiciones puede provocar una intoxicación alimentaria denominada Escombroidosis.

 

Alimentos funcionales que contienen la enzima: una solución eficaz 

DR Healthcare plantea otra solución frente al déficit de DAO: la incorporación de la enzima a alimentos diarios como yogures, preparados lácteos o leche de soja.

La enzima DAO se puede obtener de forma biotecnológica o extraerla de animales o vegetales. Esta se añade en los preparados en forma libre, en polvo, polvo liofilizado, microcápsulas, nanocápsulas o liposomas.

Entre los grupos de investigación que han desarrollado estudios clínicos acerca de la relación entre DAO y las migrañas está el liderado por el Dr. Ramón Tormo, jefe de la Unidad de Gastroenterología y Nutrición del Hospital Quirón de Barcelona, concretamente sobre el origen digestivo de la migraña –presentado en el congreso de la European Society of Paediatric Gastroenterology en Jerusalén, Israel, y en el congreso de la European Society for Paranteral and Enteral Nutrition, en Leipzig, Alemania–, el cual reafirma lo que ya concluyó el neurólogo Dr. Joan Izquierdo del Hospital General de Catalunya en un pionero estudio cuyos resultados presentó en el Congreso Mundial de Neurología celebrado en Viena en 2013, provocando entonces cierto revuelo por la novedad de este vínculo en la etiología de las migrañas.

En un estudio desarrollado por la compañía DR Healthcare, se compararon los efectos del alimento funcional en dos grupos de pacientes con deficiencia de DAO: un grupo control de 30 sujetos, al que no se le administró ningún suplemento alimenticio que contuviera DAO, y un grupo de 40 sujetos suministrados diariamente con alimento funcional, el cual tenía un porcentaje de DAO comprendido entre 0,01 y 5% respecto al peso total del alimento. Ambos se sometieron a una dieta rica en histamina a lo largo de 4 semanas.

En base a los resultados, se observó que mientras que el grupo control presentaba una concentración de histamina en sangre superior a 20 µg/0,1L de sangre, la concentración de histamina en el grupo suministrado con alimento funcional estaba entre 2 y 20 µg/0,1L de sangre, una concentración considerada normal.

De este modo, tanto los alimentos funcionales como los comprimidos se presentan como dos opciones para mejorar los síntomas asociados a la deficiencia de DAO. ¿Y qué hay en cuanto al uso de los probióticos?

Los buenos resultados que los probióticos han demostrado frente a múltiples trastornos funcionales del aparato digestivo –cólicos, diarreas y gases, entre otros– pueden deberse a que las bacterias intestinales sean capaces de metabolizar la histamina, lo cual las convertiría en otra vía catabólica de la histamina, otro punto que también está investigando nuestro equipo. 

Dr. Ramón Tormo, jefe de la Unidad de Gastroenterología y Nutrición del Hospital Quirón de Barcelona, en una entrevista concedida a La Vanguardia.

La genética detrás de la Deficiencia de DAO

La enzima DAO está codificada por el gen de proteína 1 de unión a amilorida humana (también conocida como ABP1, ABP o directamente DAO1 o DAO), ubicado en el cromosoma 7q36.1.

En esta última década se han identificado un número elevado de posibles trasfondos genéticos y epigenéticos asociados a la Deficiencia de DAO y a la migraña. Mediante estudios que asocian enfermedades con variaciones genéticas (GWAS) se asociaron los polimorfismos en dos genes: en MTDH y PGCP, con el riesgo de sufrir migrañas, aunque posteriores estudios no pudieron confirmarlo. En un ejemplo similar se encuentran las investigaciones del consorcio de genética de migraña holandés-islandesa (DICE) y la Dra Lannie Ligthart, del instituto de investigación para la salud y el cuidado EMGO, que mediante el primer metaanálisis de GWAS enfocado en la migraña poblacional identificaron un SNP (rs9908234) en el gen NGFR. Desgraciadamente no pudieron replicar este hallazgo, como apuntan en el mismo estudio. Se cree la razón detrás del fallo en la replicación se basa en la utilización de programas distintos (MACH and IMPUTE) y la heterogenicidad de muestras utilizadas, en las que se incluían dolores de cabeza no debidos a migrañas.

Por otra parte tenemos el equipo español encabezado por la Dra. Elena García Martín, profesora e investigadora del departamento de Bioingeniería en la Universidad Carlos III de Madrid, CIEMAT-CIBER. Mediante el estudio de 197 pacientes diagnosticados de migraña y 245 controles sanos identificaron primeramente 4 SNPs asociados a esta dolencia: Thr16Met (rs10156191), Ser332Phe (rs1049742), y His645Asp (rs1049793), los cuales se localizan en el gen DAO y en el promotor del gen rs2052129 (G4586T).

El equipo de la Dra. Elena García observó que los SNPs rs10156191 y rs2052129 alteran la actividad de la enzima DAO in vivo, reduciendo su habilidad para degradar la histamina en circulación. Además se vio que el SNP rs10156191 tenía mayor frecuencia en mujeres que en hombres. Aunque los resultados parecen prometedores, los propios autores reconocen que desconocen el impacto clínico de estos SNPs y que son necesarios más estudios al respecto. 

Este estudio se realizó en el año 2015 por lo que esperamos que próximamente actualizaciones que arrojen algo de luz en la materia. 

Te dejamos con la charla de INFARMA (congreso europeo de farmacia) en la que Adriana Duelo, dietista-nutricionista y especialista en migraña producida por deficiencia de DAO, junto al Dr. Ismael San Mauro, director de Grupo CINUSA, empresa dedicada a la nutrición e investigación en este área, profundizan en el tema esta vez enfatizando en el abordaje dietético.

La misma Adriana nos comentaba que ”aunque aún queda mucho recorrido por hacer, tanto a nivel científico como clínico vamos por muy buen camino.”

Seguiremos informando de los nuevos avances en esta intrincada relación que combina los campos de la biotecnología, nutrigenómica, enzimología, metabolómica e incluso epigenética.

 

Curiosidades

Las mujeres tienen una predisposición 3 veces superior a los hombres a padecer déficit de DAO, pero las embarazadas presentan el caso contrario: tienen niveles de DAO en sangre entre 500 y 1000 veces superior a los normales ya que el DAO es producido adicionalmente en la placenta. Este aumento de los niveles de DAO sugiere un mecanismo de defensa adicional para el feto frente a los efectos adversos de la histamina.

 

Referencias:

http://biofuncionalismo.com/

http://docs.dr-healthcare.com/Deficit-DAO-Salud-Activa-La-Vanguardia.pdf

http://www.medscape.com/viewarticle/811920

http://www.deficitdao.org/docs/Diamine_Oxidase_rs10156191.pdf

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