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El pez cebra es el modelo animal idóneo para investigar los efectos toxicológicos y teratogénicos de fármacos

Los modelos animales, como el pez cebra (Danio rerio), son una pieza clave en la investigación del ser humano. Los organismos modelo se asemejan a los humanos ya que poseen genes homólogos, desarrollan enfermedades similares o incluso metabolizan fármacos como lo haría un cuerpo humano. La experimentación con especímenes animales permite extraer conclusiones sin comprometer a personas a ensayos, lo que a su vez zanja el problema bioético.

Chimpancés, cobayas, ratones, gusanos  e incluso peces cebra: cada uno de estos modelos de investigación posee unas características físicas y metabólicas que lo hacen ideal para un tipo de investigación determinado. Debido a su cercanía con los humanos, los primates son buenos sujetos de prueba en la investigación de enfermedades psicológicas y de envejecimiento, los ratones para estudios genéticos ya que mediante ingeniería genética podemos crear ratones con enfermedades humanas.

El pez cebra, por otra parte, es una herramienta importante para el cribado de alto rendimiento de moléculas pequeñas con efectos terapéuticos.

El pez cebra (Danio rerio) se caracteriza por poseer entre 5 y 7 bandas azules longitudinales.

 

¿Qué hace tan interesante al estudio con peces cebra? 

El pez cebra comparte un alto grado de conservación con los humanos tanto en su genoma como en sus procesos fisiológicos (cerca del 80%), lo que le convierte en un modelo idóneo para analizar los posibles efectos y toxicidad de un fármaco. Los medicamentos se administran directamente en el agua, por lo que a diferencia de otros animales de laboratorio como los ratones no es necesario manipularlos.

Mediante imagen de alta resolución se puede visualizar en detalle toda la vasculatura. Fuente:NICHD/B. Weinstein

Se han desarrollado líneas transgénicas que dotan a estos peces transparentes de la capacidad de sintetizar productos fluorescentes. De este modo no solo se puede observar el desarrollo de órganos, también puede estudiarse in vivo los efectos que tienen los fármacos en un grupo de células o tejidos. Esta misma característica, la transparencia, lo ha convertido en el modelo animal por antonomasia en la investigación del desarrollo de órganos y en la embriología.

Doble trangénico. Los vasos sanguíneos están marcados con una proteína fluorescente roja y los vasos linfáticos con proteína fluorescente verde. Fuente:NICHD/B. Weinstein

Otra de sus ventajas radica en su elevada reproducción. En tan solo dos o tres meses un huevo se convierte en adulto. Además las hembras pueden poner hasta 200 huevos cada semana, sumando una descendencia de 9.000 crías en su vida, a comparación de las 300 de un ratón.

Los centros de investigación coinciden en que utilizar el pez cebra reduce el tiempo y el dinero invertido en ensayos. El coste de su manutención es de 5 céntimos al día por cada individuo, frente a 1€ por parte de los ratones. Incluso, su costo puede llegar a ser hasta 1.000 veces inferior al de un ratón si se utiliza en ensayos toxicológicos.

 

Desarrollar y lanzar un fármaco al mercado puede suponer a una empresa una inversión de hasta 500 millones de €, siendo necesarios entre 10 y 15 años de experimentación previa.

Por sí sola, la fase preclínica puede acumular el 30% de los gastos. Es aquí donde entra Zeclinics. Esta biotecnológica Catalana es una Organización de Investigación por Contrato (CRO) y también una biofarmacéutica de fases tempranas, cuyas actividades como CRO se centran en facilitar a los grupos de investigación servicios basados en el uso de peces cebra como una solución para reducir el tiempo y presupuesto destinado a los estudios de seguridad y eficacia farmacológica. Entre sus servicios de investigación podemos encontrar:

 

ZeTox: una plataforma para el estudio toxicológico de los fármacos

La plataforma para la experimentación toxicológica del pez cebra (ZeTox) se enfoca en predecir la toxicidad a largo plazo de fármacos en estados tempranos de desarrollo.

El primer paso de este estudio es comprobar la toxicidad aguda del fármaco con el objetivo de descartar posibles efectos letales o teratenogénicos (alteraciónes funcionales, bioquímicas o morfológicas que se detectan durante la gestación, nacimiento o posteriormente y que son inducidas durante el embarazo).

A continuación se administra el fármaco a los peces cebra en un rango de 5 concentraciones logarítmicas. Con los datos obtenidos se calcula el LC50 (50% de la Concentración Letal), EC50 (50% de la Concentración Efectiva máxima) y el NOEC (Concentración a la que No se Observa Efecto). Una vez determinados estos valores ZeClinics procede a estudiar los supuestos efectos tóxicos en tejidos específicos bajo sospecha de verse afectados por el fármaco novel.

Complementariamente se estudia el ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) del fármaco en embriones de pez cebra. Mediante técnicas de NMR o espectofotometría de masas hacen un seguimiento del fármaco por los tejidos. También estudian la biodisponibilidad de metabolitos.

 

ZeGlobalTox: cribado toxicológico preclínico de bibliotecas de compuestos

Por otra parte ofrecen el servicio ZeGlobalTox, un cribado preclínico de medio/alto rendimiento capaz de identificar compuestos responsables de causar daño toxicológico en órganos del pez cebra.

Embrión transparenteFuente:NICHD/B. Weinstein

Este ensayo permite evaluar potenciales toxicidades en grandes bibliotecas de moléculas y estudiar su efecto a nivel morfológico y funcional en estados tempranos del desarrollo del fármaco. Para ello recurren a la ya mencionada transparencia. Mediante un método automatizado obtienen imágenes microscópicas de los embriones sometidos a compuestos novedosos.

Experimentar con embriones menores de 5 días no solo les permite observar el proceso de formación y desarrollo de órganos, también agiliza el estudio ya que la legislación bioética no restringe el uso de embriones de pez cebra para la experimentación biomédica.

Adicionalmente analizan la toxicidad vascular mediante la grabación del flujo sanguíneo.

 

Pez cebra, el modelo animal decisivo en el estudio pre-clínico

Ahora que conoces las facilidades que aporta a la investigación este pez de origen asiático, solo resta exponer un ejemplo en el cual su utilización en fase pre-clínica habría sido decisiva en la retirada de un fármaco.

Combinando sus propiedades de elevada y rápida reproducción y su transparencia, lo que permite observar el desarrollo de órganos, el uso de Danio rerio hubiese sido el factor decisivo para impedir la salida al mercado de la talidomida, un fármaco utilizado para calmar las nauseas de embarazadas. Durante su utilización en los años 50 miles de niños nacieron con malformaciones debido a las propiedades teratenogénicas del fármaco.

 

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