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Nuevas terapias avanzadas para regenerar el tejido cardíaco infartado: descubre cómo es posible.

Las terapias avanzadas, las cuales están basadas en terapias celulares con células madre y dispositivos o prótesis biodegradables para el crecimiento y aplicación de las mismas, constituyen una nueva vía para tratar una gran variedad de enfermedades, entre ellas las cardiopatías denominadas isquémicas. 

Las cardiopatías isquémicas, como los infartos y las anginas de pecho, están causadas por el desarrollo de arteriosclerosis en las paredes de las arterias coronarias, la cual impide el paso de la sangre a las células del músculo cardíaco, representando una de las mayores causas de muerte para la población de más de 35 años en los países desarrollados. De hecho se estima que actualmente provoca un 33% de las mismas.

Esto supone una incidencia de 1 de cada 3 personas en este rango de edad, por lo que queda patente la acuciante necesidad de aplicar medidas preventivas y desarrollar nuevas terapias que constituyan tratamientos cada vez mas eficaces y menos invasivos, representando menos riesgos y efectos adversos y aumentando la calidad de vida de los pacientes.

La regeneración del tejido cardíaco infartado es una de las vías que hasta ahora no se habían contemplado, ya que la reinstauración de la circulación cardíaca se ha llevado a cabo habitualmente mediante métodos quirúrgicos como el bypass coronario o la implantación de dispositivos como la revascularización percutánea mediante stents.

Veamos en qué consiste cada uno y descubramos qué nuevo horizonte en el área de las terapias de la medicina regenerativa nos descubre una nueva terapia avanzada desarrollada por la compañía alemana Viscofan.

 

Tratamientos de las cardiopatías isquémicas:

Debido a que la arteriosclerosis se produce por la acumulación de colágeno, grasa y células inflamatorias (linfocitos) en las paredes de las arterias coronarias, lo que las engrosa y llega a impedir el paso de la sangre a las células musculares cardíacas (miocardio), esto provoca que disminuyan sus funciones celulares y del tejido en su conjunto, como en las anginas de pecho, o llegando a matar a las células del miocardio como en los infartos, en los que la oclusión de la arteria es total.

Como tratamiento, hasta ahora las terapias han consistido en la combinación de operaciones quirúrgicas, tratamientos farmacológicos (vasodilatadores, betabloqueantes, antiagregantes) y de cambio de hábitos de vida: dejar de fumar, hacer ejercicio, buena alimentación.

Los tratamientos quirúrgicos pueden consistir en la implantación de dispositivos en las zonas afectadas, en los casos de anginas de pecho, para ensanchar la luz de las arterias y permitir el paso de sangre, como la revascularización percutánea mediante stents (cilindros metálicos huecos), o mediante bypass coronarios en los que se cose una vena o arteria del propio paciente de forma paralela al vaso enfermo, sin tocar la zona que está totalmente obstruida.

Para los bypass se puede utilizar una arteria del propio paciente, llamada mamaria interna, o vena, que se extrae de las piernas.

También se utilizan como tratamiento, aunque de alto riesgo, los transplantes de corazón.

Para evitar los riesgos de la cirugía a corazón abierto y las complicaciones inherentes a los procesos de cicatrización, que se desarrollan tras la aplicación de stents y la realización de bypass coronarios:

Por qué no desarrollar un parche natural biodegradable en el que crezcan células madre que regeneren el miocardio, y que mediante su sutura en la zona afectada permita reconstituir los tejidos dañados.

Esta tarea es la que se ha propuesto llevar a cabo la compañía alemana Viscofan, a través de su unidad biomédica Viscofan BioEngineering que es la que lidera este proyecto llamado Cardiomesh.

Su desarrollo preclínico, sus fases de fabricación y la realización de ensayos clínicos se están desarrollando íntegramente en diferentes centros pioneros de España.

De este modo su desarrollo preclínico ha sido realizado por investigadores de la Clínica Universidad de Navarra y el Centro de Cirugía de Mínima Invasión Jesús Usón de Cáceres.

Sus fases de obtención de la certificación GMP (Buenas Prácticas de Manufactura), necesaria para la fabricación, venta y utilización en los posteriores ensayos clínicos de esta novedosa Terapia Avanzada (ATMP, Advanced Therapy Medical Product), la cual tiene un marco regulatorio especial, la ha desarrollado de manera exitosa la compañía navarra 3P BioPharmaceuticals.

3P Bio constituye de hecho la primera compañía española productora de biofármacos, cuyo impacto a nivel del sistema de salud nacional de estos medicamentos y sus biosimilares podéis ver aquí.

En su ensayo clínico de fase I, que se está desarrollando en la actualidad, intervienen el Hospital Gregorio Marañón de Madrid y la Clínica Universidad de Navarra.

Veamos en qué consiste esta nueva Terapia Avanzada y cómo se ha conseguido desarrollar de manera pionera.

 

La Terapia Avanzada CB-C01: 

La terapia CB-C01, desarrollada dentro del proyecto Cardiomesh, está basada en la combinación de células madre alogénicas del tejido adiposo (ADSC, adipose derived stem cells), procedentes de un donante o línea celular compatible,  sembradas sobre una membrana de colágeno portadora de células (CCC, Collagen Cell Carrier) que promueve la regeneración del tejido de miocardio dañado.

En cuanto a las células madre alogénicas del tejido adiposo, como explica el Dr. Jesús Benito, director médico y fundador de Antiaging Group Barcelona, “no son capaces de formar un organismo vivo entero o diferenciarse por sí mismas en cualquier tejido como las embrionarias, pero en laboratorio se ha podido conseguir crear a partir de ellas células adiposas, cartilaginosas, musculares, óseas, endoteliales, hepatocitos y hematopoyéticas (de la sangre).

Las ADSC son fáciles de obtener en gran cantidad del tejido adiposo y se pueden cultivar en laboratorio aumentando su número. Un gramo de tejido adiposo tiene unas 700.000 células madre. Esto ha hecho de ellas el principal recurso de los investigadores en los avances de lo que se ha denominado Medicina Regenerativa. De forma espontánea no se convierten en este tipo de células, sino que precisan un medio de cultivo especial o la adición de factores específicos de crecimiento.

Para obtenerlas se somete el lipoaspirado a un proceso de digestión enzimática y centrifugación. Se obtiene un pequeño depósito denominado SVF (fracción vascular estromal) en el que hay macrófagos, células endoteliales, linfocitos T y las ADSC. Este SVF se trata de forma que podemos obtener las ADSC.

Para diferenciarlas se identifican los marcadores. Las ADSC se caracterizan por tener unos marcadores que son CD34+, CD31- y CD45-. Las células endoteliales son CD 31+ y las hematopoyéticas son CD145+.

La primera acción de las ADSC es convertirse en células endoteliales cuando las condiciones son pobres en oxígeno (hipoxia).

Diversos trabajos en situaciones particulares donde los tejidos cicatrizan mal debido a la mala vascularización (aporte inadecuado de sangre y por tanto de oxígeno), el tratamiento con células madre mejora la situación y ayuda a reparar el tejido en: úlceras, fístulas en enfermedad de Crohn (una enfermedad inflamatoria que afecta al íleon y colon), radiodermitis (secuela de radioterapia), isquemia de extremidades (enfermedades vasculares de extremidades) e infarto de miocardio.

Las ADSC también tienen un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, asi que se están investigando en Alzheimer, osteartrosis y osteoartritis y en la reacción injerto-contra-huésped de los trasplantes. Se ha demostrado que las ADSC cuando se inyectan por vía endovenosa se dirigen a la zona afectada (inflamada) para realizar su trabajo.”

De este modo, en CB-C01 estas células son adheridas a la membrana natural biodegradable de colágeno, formando una fuerte unión de sus matrices celulares. Posteriormente la membrana es suturada durante una intervención quirúrgica directamente al sitio dañado del tejido.

Se está estudiando la implantación de la membrana mediante laparoscopia, lo que reduciría considerablemente la invasividad y los riesgos asociados a las cirugías a corazón abierto. Estas investigaciones se están desarrollando en ovejas, ya que tienen un tórax similar al humano.

Los experimentos in vivo durante las fases preclínicas, desarrollados en ratones y cerdos, ya que en estos últimos el corazón y el desarrollo de arteriosclerosis son similares al modelo humano, han mostrado que la membrana  produce un incremento de la retención celular en el sitio de implantación y una mejora consistente de la función del tejido, aumentando un 15% la recircularización en las zonas en las que se había producido pérdida de tejido por muerte celular isquémica (Araña et al., Biomaterials 2014).

En cuanto a su inmunogenicidad, hasta ahora los resultados han sido alentadores ya que solo desarrolla leves reacciones inmunológicas por parte del tejido del hospedador.

 

En la década de los 90 Viscofan comienza a mostrar sus inquietudes en el área de la  biomédicina, ya que esta compañía inicialmente ya había logrado convertirse en la líder en más de 100 países de todo el mundo en producción de carcasas de diferentes materiales, entre ellos el colágeno, para la producción de embutidos.

Debido a la ubicuidad del colágeno en la mayor parte de los tejidos vivos y sus funciones estructurales y su papel en la regeneración de estos, mediante la creación de su unidad Viscofan BioEngineering ha ido estableciendo colaboraciones de investigación con instituciones académicas como la University Eye Clinic en Aachen, el Urology Department and the Institute of Anatomy en Tübingen, alemania, o la Universidad de Navarra – CIMA, Pamplona, España.

Mediante estas colaboraciones comprueba las características y funciones in-vivo de su membrana de colágeno portadora de células (CCC) para su uso como tratamiento en indicaciones médicas de diferentes enfermedades: del corazón, de la visión, urológicas, intestinales y dermatológicas.

 

En 2008 es cuando Viscofan da el paso de contactar con la Clínica Universidad de Navarra y el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). Es entonces el equipo del investigador Felipe Prósper (Clínica Universidad de Navarra) el que desarrolló con éxito las investigaciones para el cultivo de células madre alogénicas sobre la membrana de colágeno.

El estudio preclínico en cerdos y en ratas se llevó a cabo en la Universidad de Navarra y en el Centro de Cirugía de Mínima Invasión Jesús Usón de Cáceres. Consistió en inducir el infarto a los animales y aplicándoles seguidamente el fármaco, consiguiendo mejorar la vascularización de las zonas dañadas (insuficiencia crónica y avanzada de origen isquémico), aumentando así la recirculación, como ya se ha comentado anteriormente un 15%.

En 2015 Viscofan contacta con 3P Biopharmaceuticals, compañía especializada en fabricar biofármacos, la cual se convierte en la encargada de desarrollar el proceso industrial para inyectar células madre en las membranas de colágeno (proceso denominado celular).

Veamos más en detalle esta colaboración entre estas organizaciones.

3P Biopharmaceuticals, es una compañía biotecnológica CDMO (Organización bajo Contrato de Manufactura y Desarrollo) especializada en los procesos de desarrollo y fabricación de medicamentos biológicos y productos de terapia celular para las fases preclínica, de ensayos clínicos y comercialización para otras empresas bajo condiciones de GMP (Buenas Prácticas de Manufactura).

Cuenta con una división de terapia celular en la que primeramente se desarrolla la implementación y la puesta a punto del proceso, y después se hace el escalado de la producción y la validación en condiciones GMP (Good Manufacturing Practices) del mismo. 

Con la certificación GMP, 3P Bio es capaza de expandir la aprobación GMP para la producción y venta de: sustancias biológicas activas, la venta de medicamentos biológicos, de productos estériles para medicina humana y uso veterinario, y de productos medicinales en investigación para ser utilizados en ensayos clínicos.

Por otra parte,  3P Biopharmaceuticals es pionera en la producción de bancos celulares de células madre destinadas a uso alogénico en España.

De este modo, es de las pocas organizaciones que posee el know-how necesario para gestionar proyectos de co-desarrollo y manufactura para terceros de células madre y células somáticas de diferentes tejidos. Todo esto hace que la compañía se encuentre actualmente involucrada en el desarrollo de otros proyectos de terapia avanzada para el tratamiento de diferentes enfermedades.

Dos años tras esta exitosa alianza, en diciembre 2017, la AEMPS realizó una auditoría del proceso de producción a 3P Biopharmaceuticals, certificando el cumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación (GMP), necesarias para la producción biofarmacéutica y su aplicación en humanos de la nueva Terapia Avanzada.

El pasado 14 de mayo de 2018, la AEMPS autorizó a la unidad biomédica de Viscofan, Viscofan BioEngineering, el inicio de los ensayos clínicos en humanos del proyecto Cardiomesh.

La Directora Adjunta de I+D del grupo Viscofan, Blanca Jáuregui Arbizu, prevee que puedan empezar con las pruebas clínicas después de verano en el Hospital Gregorio Marañón de Madrid y en la Clínica Universidad de Navarra. La intervención consiste en una operación a corazón abierto en la que se coloca el parche de membrana de colágeno con las células madre alogénicas en la zona infartada.

Actualmente se encuentra en fase de búsqueda de pacientes con cardiopatía isquémica y disfunción del ventrículo izquierdo para enrolarlos en el ensayo clínico.

En este ensayos clínico de fase I se evaluará la eficacia y seguridad del producto. La evolución del paciente se seguirá durante un año.

Para ello el Ministerio de Economía Español le ha otorgado un fondo de 1,26 millones de € al proyecto Cardiomesh. Los fondos primariamente se utilizarán para el desarrollo del ensayo clínico en fase I en el que se evaluará la seguridad y eficacia de VB-C01, esta nueva terapia celular para tratar pacientes con insuficiencia cardíaca.

El desarrollo clínico tiene el mismo protocolo que el de un fármaco.

Por otra parte Viscofan destina 1,5 millones de euros anuales al desarrollo de esta terapia desde su comienzo.

 

Investigadores involucrados:

Felipe Prósper (Clínica Universidad de Navarra) Beatriz Pelacho, investigadora del CIMA; Enrique Andreu, de la Clínica Universidad de Navarra; Juanjo Gaviria, cardiólogo de la Clínica Universidad de Navarra; Ana Casado, cardióloga de Viscofan pero que su sede física actualmente se encuentra en el Hospital Gregorio Marañón; el cardiólogo Paco Fernández Avilés, Javier Bermejo y Verónica Crisóstomo (esta última del centro de Cáceres).

 

Quieres saber más:

La arteriosclerosis es un proceso que comienza en las primeras décadas de la vida, pero no presenta síntomas hasta que la estenosis de la arteria coronaria se hace tan grave que causa un desequilibrio entre el aporte de oxígeno al miocardio y sus necesidades. En este caso se produce una isquemia miocárdica (angina de pecho estable) o una oclusión súbita por trombosis de la arteria, lo que provoca una falta de oxigenación del miocardio que da lugar al síndrome coronario agudo (angina inestable e infarto agudo de miocardio).

 

Image credits:  Yurchanka Siarhei, nobeastsofierce, Arthimedes, crystal light / shutterstock.com

Referencias:

http://www.viscofan-bioengineering.com/applications/regenerative-therapies-atmps

http://www.3pbio.com/3p-biopharmaceuticals-and-viscofan-to-collaborate-in-an-innovate-advanced-therapy-project/

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