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El poder de los biosimilares: naturaleza, historia y beneficios de estos fármacos biológicos.

Los fármacos biológicos y sus biosimilares constituyen un paradigma de innovación farmacológica ya que permiten alterar el curso de una enfermedad actuando sobre un aspecto o mecanismo muy concreto de una célula específica, órgano o sistema.

Tanto es así que han conseguido mejorar las expectativas y la calidad de vida de pacientes con enfermedades graves como el cáncer y otras enfermedades graves neurológicas, reumatológicas o endocrinas para las que no existía tratamientos específicos y efectivos.

Los biosimilares (o medicamentos biológico similares) constituyen medicamentos biológicos equivalente en calidad, eficacia y seguridad a un biofármaco original, al cual se le llama producto de referencia.

La posología y vía de administración deben ser las mismas que las del biofármaco de referencia, y el biosimilar se autoriza para todas, o algunas de las indicaciones aprobadas para el biológico referente.

De este modo debe de quedar claro de que un biosimilar no es un médicamento genérico, debido principalmente a la diferencias de sus sistemas de producción y sus características moleculares, como ya veremos más adelante.

En cuanto al coste de desarrollo de un biosimilar se requieren de entre 100 a 300 millones de euros y entre cinco a ocho años. En comparación, para el desarrollo de un generico, se necesitan entre 1 a 3 millones de euros y dos o tres años. Del mismo modo, el proceso para solicitar la autorización de un biosimilar es mucho más costoso y complicado que el de un genérico, ya que se necesitan llevar a cabo estudios preclínicos y ensayos clínicos, requiriéndose para la aprobación de los genéricos la demostración de la bioequivalencia con el medicamento de referencia mediante estudios de biodisponibilidad.

En las últimas décadas se han generado más de 650 biofármacos, de los cuales 100 perderán su patente en los próximos 10 años, lo que deja un amplio campo abierto a los biosimilares.

En el juego de las patentes los sistemas sanitarios y los pacientes son los ganadores. El sistema de patentes ofrece un periodo de protección a los fármacos de referencia que permite que las empresas biotecnológicas que los desarrollan recuperen su inversión durante unos 11 años. Por tanto, el sistema de patentes es un modo de fomentar que el sector privado lleve a cabo actividades de I+D, que van a redundar en un mayor beneficio para toda la sociedad.

Frente a este régimen de protección ofrecido por las patentes, la legislación española incorpora la denominada “cláusula Bolar”, según la cual se puede iniciar el proceso de experimentación y de obtención de las autorizaciones necesarias para comercializar el fármaco biosimilar antes de que la patente del fármaco original haya expirado, de modo que cuando cesa su patente las empresas de biosimilares ya tienen los suyos preparados para introducirlos en el mercado y entrar en la dinámica de las competencias.

 

Según datos de los últimos estudios, los medicamentos biosimilares generarán un ahorro para el Sistema de Salud español de 1.500 millones de euros de aquí al año 2020, provocando previsiblemente un descenso en el coste de adquisición de biológicos de referencia que ya han perdido la patente, repercutiendo ésto de manera favorable en un aumento del acceso a estos tratamientos más efectivos por parte de los pacientes.

En esta misma línea, según un estudio publicado en el 2012 por el doctor Robert Haustein, actualmente Head of Governmental Affairs de VDGH, berlín, Alemania, el uso de los biosimilares se espera que se traduzca en un ahorro en los sistemas de salud de entre los 11.800 miles de millones de euros y 33.400 millones de euros entre 2007 y 2020 para 8 mercados de la Unión Europea, ya que los biofármacos suponen actualmente el 40% del gasto en los hospitales y los biosimilares representan de media entre un 10 a un 15% de ahorro respectos a los biofármacos de referencia.

Este efecto de ahorro se observó de igual manera con la llegada de los productos genéricos, unido al hecho de que fue un acicate para la investigación de productos innovadores, aumentando la competitividad en la industria farmacéutica por generar mejores medicamentos que diferencien a cada empresa, tal y como se refleja en el Documento de la OCDE de 2015 que recoge las conclusiones de la reunión del COMPETITION COMMITTEE de febrero de 2014  (Ref. DAF/COMP/M(2014)2/ANN6/FINAL). Idéntica competitividad y carrera de innovación ocurre con los biosimilares.

Destacan por sus mayores niveles de ahorro esperado países como Francia, Alemania y Reino Unido seguidos de Polonia, Rumanía y Suecia.

Los anticuerpos monoclonales humanizados (mAB) son los biosimilares con los que se espera alcanzar mayores proporciones de ahorro que van desde los 1.800 millones de euros a los 20.400 millones de euros en Europa.

En cuanto a los biosimilares de eritropoyetinas, utilizadas para la estimulación de la producción de glóbulos rojos en el tratamiento de la anemia, en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y también como complemento a la diálisis y después de ciclos de quimioterapia agresivos en tratamientos de cáncer, se estima que generen ahorros de entre 9.400 millones de euros y 11.200 millones de euros, mientras que los factores estimulantes de colonias de granulocitos podrían producir un ahorro de entre 0,7 billones de euros a 1.8 billones.

 

La autorización de medicamentos biosimilares en los países del Área Económica Europea (AEE), como España, está sujeta a un procedimiento centralizado en el que la Agencia Europea del Medicamento (EMA), ubicada en Londres, es la responsable de evaluar el dossier (o expediente) que recoge los estudios realizados con el candidato a biosimilar, y se encarga de emitir un informe respecto a la acreditación, o no, de biosimilaridad.

Los evaluadores de la EMA son expertos que pertenecen a las agencias reguladoras de cada uno de los estados miembros.

En este sentido la EMA posee un reconociento especial en materia de regulación de biosimilares, ya que en 2001 se convirtió  en la primera agencia a nivel mundial en elaborar las directrices acerca de cómo deben desarrollarse los biosimilares: detallando los estudios requeridos para demostrar la equivalencia entre biosimilares y sus biofármacos de referencia.

Tanto es así que los criterios de ese marco regulatorio, una vez desarrollados, fueron luego adoptados íntegramente por grandes entidades de la salud como la Organización Mundial de la Salud (OMS), y agencias reguladoras de referencia como la estadounidense FDA, y las agencias reguladoras de medicamentos de Canadá, Japón y Australia.

Fue en 2006 cuando la EMA aprobó su primer biosimilar: Omnitrope®, principio activo Somatotropina, indicado para el tratamiento de enanismo, el síndrome de Prader-Willi y síndrome de Turner.

Hasta la fecha 42 biosimilares han sido aprobados por la EMA.

La pertenencia al Área Económica Europea tiene un especial significado en el terreno de los biosimilares, por el liderazgo y reconocimiento que se atribuye a la EMA respecto a la experiencia en los requerimientos regulatorios exigibles, y en la evaluación pre-comercial de estos productos.

 

Los biosimilares contienen una versión del principio activo del biofármaco de referencia, siendo ambos fármacos de origen biológico: fabricados, extraídos sintéticamente o semisintéticamente a partir de fuentes biológicas.

En esta categoría se incluyen  las vacunas, la sangre, los componentes sanguíneos, los alérgenos, células somáticas, terapias génicas, tejidos, proteínas terapéuticas recombinantes, anticuerpos monoclonales humanizados y células vivas, siendo utilizadas estas últimas en terapia celular.

Los biofármacos a diferencia de los fármacos de síntesis química, como el Ibuprofeno o la aspirina que tienen una estructura química unidimensional y definida, son moléculas más grandes y complejas, llegando a tener hasta estructuras cuaternarias y pudiendo desarrollar millones de variaciones en diferentes puntos de sus estructuras moleculares susceptibles de modificación.

Anticuerpo monoclonal biológico y molécula de ácido salicílico (aspirina). Developing the Nation’s Biosimilars Program. Steven Kozlowski, M.D., Janet Woodcock, M.D., Karen Midthun, M.D., and Rachel Behrman Sherman, M.D., M.P.H.

Esto es debido a la naturaleza de los procesos de producción propia de las células vivas, las cuales varían la integridad de sus productos en relación a las condiciones y características de sus medios de cultivo, las tasas de mutación propias de cada especie y tipo celular, etc.

De esta forma, el control de casi la totalidad de los parámetros que intervienen en la bioproducción de biofármacos y biosimilares, en concreto de especial relevancia los atributos críticos de calidad (CQAs), permiten la reproducción con amplias garantías de similitud.

En este proceso es crucial la correcta elección de la línea celular que se va a emplear para producirlos, ya que a priori ésta ya debe de tener una huella de modificaciones postraducionales (glicosilación, fosforilación, desaminación, metilación y acetilación) similares a las de la línea celular empleada en la producción del biofármaco de referencia, llamada línea original.

En cuanto a su composición, los biofármacos y biosimilares pueden estar compuestos de azúcares, proteínas, ácidos nucleicos o combinaciones complejas de estas sustancias, o también pueden consistir en células o tejidos vivos. Estos productos o sus derivados son aislados de organismos vivos, como por ejemplo humanos, animales, vegetales, hongos o microbios.

La equivalencia entre biofármacos y sus similares debe establecerse mediante un exhaustivoejercicio de comparabilidad. El objetivo de ese ejercicio es demostrar que las leves diferencias fisicoquímicas existentes entre ambos productos no inciden significativamente en el perfil beneficio/riesgo, lo cual permite sostener que el principio activo de ambos medicamentos es en esencia el mismo y que se obtienen semejantes resultados clínicos.

Diferencias en la estructura molecular del biosimilar y el biofármaco de referencia de la Remsima. Physicochemical characterization of Remsima. Soon Kwan Junga, Kyoung Hoon Leea, Jae Won J.

Una vez acreditada la equivalencia y autorizado el biosimilar, éste pasa a constituir un medicamento biológico más.

La elección de usar el tratamiento biológico original o la versión biosimilar recae en el criterio de los médicos. Según la legislación actual española, los medicamentos biológicos no son intercambiables y no admiten sustitución ya que, desde un punto de vista científico, los medicamentos biológicos y sus biosimilares pueden tener efectos clínicos distintos. De esta forma, aunque para las administraciones supone una tentación por su ahorro, lo más normal es que los biosimilares se usen solamente en algunos pacientes nuevos.

Por otro lado, existe cierto nivel de variabilidad fisicoquímica sin trascendencia terapéutica inherente a productos de naturaleza biológica, la cual no existe en los medicamentos de síntesis química en los que se reproduce de forma idéntica la estructura molecular del fármaco de referencia EN el genérico.

En los biosimilares esta variabilidad se puede identificar en ocasiones entre lotes de determinados medicamentos biológicos sometidos a cambios en el proceso productivo, lo cual puede exigir incluso la ejecución de un  “ejercicio de comparabilidad” a la medida entre dos o más lotes de un mismo medicamento biológico, original o biosimilar, con el fin de comprobar su equivalencia.

Este efecto también pone de relevancia la necesidad de procedimientos que permitan la trazabilidad de cada lote y dosis de los biosimilares, debido a que las diferentes propiedades fisicoquímicas pueden revertir en diferentes efectos adversos a nivel inmunogénico. Esto es debido a que debido a su origen biológico, los biofármacos tienen el potencial de activar la respuesta inmunitaria del organismo.

Destaca por la relevancia de la información que ofrece acerca de biosimilares la Asociación Española de Biosimilares (Biosim), la cual desarrolla toda una serie de white papers, noticias de actualidad, eventos y artículos que no te puedes perder.

 

Y tu ¿te has quedado con más incógnitas acerca de los biosimilares? ¿cómo se producen, qué empresas están involucradas, qué biosimilares hay disponibles… están entre ellas? Descúbre las respuestas aquí.

 

Image credits: Ivan Marc, Billion Photos, Africa Studio, Krisana Antharith, YuriiHrb /shutterstock.com

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