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Investigadores españoles descifran por primera vez el epigenoma completo del tipo más común de Leucemia.

Investigadores del IDIBAPS (Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Barcelona) determinan que son solo tres las familias de proteínas las están en mayor medida implicadas en la transformación de las células sanas en células de leucemia linfocítica crónica (LLC), el tipo de leucemia más común. Estas proteínas son los factores de transcripción NFAT, FOX y TCF/LEF, los sitios de unión de los cuales en diferentes regiones genéticas están enriquecidos de forma que las sobreactivan. Por otra parte se han encontrado cientos de regiones más con su funcionalidad cambiada, entre ellas regiones que pertenecen al “ADN basura”, o que se creía no funcional, pero del que se está determinando a través de este tipo de estudios como intervienen el la regulación del genoma. 

La detección de estas alteraciones a nivel del sitio de unión para estos tres factores de transcripción es el aspecto translacional más importante del estudio, ya que ofrece una perspectiva terapeútica mediante la cual se puedan revertir las alteraciones funcionales en la leucemia, como afirma Elias Campo, Director de Investigación del Hospital Clínic y catedrático  de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, por lo que abre la vía para que se puedan inhibir los efectos de las alteraciones en los elementos regulatorios de los genes modificados, que han sido reprogramados de novo por modificaciones epigenéticas, mediante el tratamiento con fármacos en desarrollo para afectar a estas dianas específicas.

El estudio ha sido coordinado por Iñaki Martín-Subero, jefe del grupo de investigación en Epigenómica Biomédica del IDIBAPS y profesor asociado de la Universidad de Barcelona, que forma parte del equipo que dirige el Dr. Elias Campo, director del IDIBAPS y co-autor del estudio. La investigadora principal es Renée Beekman, investigadora del mismo grupo.

Este nuevo estudio representa un gran salto en la caracterización molecular completa de la enfermedad. Utilizando técnicas de secuenciación genética de última generación (NGS) y herramientas de biología computacional avanzadas, proporciona un mapa detallado del funcionamiento del genoma de la leucemia. Iñaki Martin-Subero enfatiza el hecho de que “conocer la secuencia del genoma no es suficiente para saber como funciona; para conocer sus funciones y su regulación es necesario el análisis integrador de múltiples capas epigenéticas”.

Uno de sus mayores retos ha sido el análisis computacional de los datos masivos que se han obtenido de secuencias y modificaciones epigenéticas sobre las mismas. Con la colaboración del Barcelona Supercomputing Center – Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS), los investigadores han podido acceder a la alta capacidad de cálculo necesario para este complejo analisis: “el reto mas importante al que nos enfrentamos una vez generados los datos era como analizar e integrar tantas capas de informacion, y destilar informacion que nos ayude a comprender mejor la leucemia. Han sido tres años intensos de análisis informáticos para poder completar el mapa funcional de la leucemia”, afirma la investigadora Renée Beekman.

En el estudio se han analizado 7 epigenomas de referencia de leucemia linfocítica crónica primaria y el panorama regulatorio de la cromatina completa de 107 casos de LLC primarias, todo ello contrastado con el contexto de diferenciación normal de células B en individuos sanos. 

Al comparar los mapas genético y epigenético de la leucemia frente a los de células sanas los descubrimientos más destacables son :

En cuanto a las funciones de las zonas oscuras del genoma, llamadas “ADN basura” antes de que se detectasen ciertas funciones constitutivas de las mismas, estas se han iluminado, y se ha visto que en realidad contienen multitud de regiones esenciales para que el genoma funcione. Según Martin-Subero, ”de manera similar a un mapa geográfico, donde se representan nucleos urbanos, montañas, ríos, etc, hemos podido cartografiar por primera vez el mapa completo de las funciones del genoma de la leucemia, definiendo genes activos, genes inactivos, regiones que no contienen genes pero controlan su expresion, grandes desiertos inactivos del genoma , entre otras. En total hemos identificado que el mapa del genoma contiene un total de 12 funciones diferentes”.

Además de estudiar las células de la leucemia, los investigadores las han comparado con las células sanas. Renée Beekman explica que, “hemos podido observar como cambia el mapa de la leucemia en comparacion con el mapa de las células sanas, y como las leucemias son capaces de crear una infraestructura molecular muy eficiente para crecer sin control. Por así decirlo, donde antes había un desierto, las células de cáncer crean nucleos industriales”. Al lo que Iñaki Martin-Subero añade que “además, descubrimos que tan solo tres familias de proteínas parecen estar encargadas de dicho cambio. Siguiendo con la metáfora, se podría decir que tan solo tres empresas se encargan de construir y mantener todos los núcleos industriales”. 

En cuanto a las 3 dianas hacia las que apuntan los resultados de la investigación sobre las que se pueden desarrollar tratamientos, éstas son sus características, su relación con el desarrollo del cáncer y su potencial terapéutico para esta enfermedad. 

El Factor Nuclear de Células T Activadas (NFAT) es una familia de factores de transcripción con importantes funciones en la regulación de la respuesta inmune. Uno o varios miembros de la familia NFAT son expresados en la mayor parte de células del sistema inmunológico. NFAT fue descubierto por primera vez como un activador para la transcripción de interleukina-2 en las células de T en la respuesta inmune, pero desde entonces se le ha relacionado jugando papeles importantes en la regulación de muchos otros sistemas del organismo.

NFAT está implicado en una ruta de señalización que interviene en la diferenciación célular y la tumorogénesis. La ruta es la calcineurin/NFAT, la cual comienza su señalización mediante la desfosforilación de NFAT por calcineurin activado. De este modo regula la expresión de varios genes, incluyendo la ayuda de otras proteínas desencadenantes de la proliferación celular, el crecimiento, la diferenciación, la migración, y la supervivencia, todos ellos representan procesos que comúnmente se encuentran desregulados en células de cáncer. Los estudios han mostrado que algunas formas de NFAT, como la isoforma larga NFATC2, actúan como genes supresores de tumores mientras que la isoforma corta NFATC1 funciona como un oncogén. NFATc1 ha sido encontrado en muchos linfomas de células B agresivos. Además, al tratar ratones con inhibidores de calcineurina para que inactivaten la ruta calcineurin/NFAT, se ha visto que esto induce la muerte de las células cancerosas e inhibe su progresión del ciclo celular. Es por ello que los factores transcripcionales NFAT son dianas prometedoras para el desarrollo de tratamientos terapéuticos para estas enfermedades.

Las proteínas FOX (Forkhead box) representan una familia de factores de transcripción que juegan papeles importantes en la regulación de la expresión de genes implicados en el crecimiento de las células, la proliferación, la diferenciación y la longevidad. Muchas proteínas de FOX son importantes para el desarrollo embrionario, y también presentan una actividad transcripcional pionera siendo capaces de unirse a la cromatina condensada durante los procesos de diferenciación célular.

Algunos genes FOX son dianas downstream de la ruta de señalización hedgehog, la cual desempeña un papel importe en el desarrollo de carcinomas de células basales. Los miembros que pertenecen a la clase O intervienen en la regulación del metabolismo, la proliferación celular, acentúan la tolerancia y posiblemente en la longevidad. La actividad de FoxO es controlada por modificaciones postraduccionales, incluyendo fosforilaciones, acetilaciones  y ubiquitinaciones.

La familia TCF/LEF es un grupo de factores de transcripción que se unen al ADN a través de un dominio estructural de alta movilidad. Están implicados en la ruta de señalización de Wnt, en la que reclutan al coactivador de la beta-catenina actuando como enhancers de ciertos elementos genéticos que son su diana. Por otra parte también pueden reclutar a los miembros de correpresores de la familia Groucho. TCF/LEF está implicado en diferentes rutas de señalización para la transformación celular y la carcinogénesis, tales como la SATB2/β-catenin/TCF-LEF.

Este mapa tan completo no solo nos permite comprender mejor la leucemia a nivel molecular, si no que tambien ofrece una gran fuente de información para otros investigadores, con el fin conjunto de traducir los hallazgos en un mejor tratamiento y una mejor calidad de vida de los pacientes”, concluye Iñaki Martín-Subero.

El estudio se ha realizado dentro del contexto del Consorcio Europeo Blueprint para el estudio del epigenoma y del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica, y han participado un total de 51 investigadores de 23 instituciones diferentes pertenecientes a 6 países.

¿Qué nuevos descubrimientos vendrán a través de la profunda capacidad analítica que permite la unión entre la genómica y la epigenómica, y utilizando todo el potencial bioinformático que aún está por desarrollar? y tú ¿cuál crees que va a ser el próximo campo de descubrimientos?

 

Referencias: 

Renée Beekman, Vicente Chapaprieta, Núria Russiñol. The reference epigenome and regulatory chromatin landscape of chronic lymphocytic leukemia. Nature Medicine (2018). doi: 10.1038/s41591-018-0028-4

 

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