A la cabeza en terapia génica in vivo: nuevos desarrollos de Sangamo Therapeutics.

La terapia génica representa todo un sueño para la clínica que décadas atrás se nos antojaba inconcebible y que hoy en día es una realidad. La total comprensión de cómo ha de ser utilizada para evitar sus efectos secundarios y sacar a relucir todo su potencial terapéutico plantea una meta que largo tiempo se pretende alcanzar. Gracias a la gran labor de nuestros científicos esto es solo cuestión de tiempo.

 

¿Cuánto crees que se puede tardar en conseguirlo? descubre un nuevo avance de la mano de Sangamo Therapeutics a continuación.

 

Terapia génica utilizando vectores víricos adeno-asociados aplicada mediante una mera inyección.

 

Uno de los principales problemas que plantea la terapia génica es el método de incorporación de los genes de interés en el paciente. Hasta ahora, las aplicaciones se basaban en manipular genéticamente las células del paciente in vitro y posteriormente reintroducirlas en el mismo. Sangamo Therapeuticscompañía estadounidense líder en el tratamiento de enfermedades raras mediante terapia génica, ha dado un paso hacia la nueva generación de tratamientos al desarrollar un método para transformar el hígado y que éste aporte al cuerpo la proteína necesaria para suplir una deficiencia metabólica.

 

Diferencias en el suministro del gen terapéutico In Vivo vs Ex Vivo. Fuente: JAMA Network.

 

Se trata de una terapia de reemplazo. El paciente sintetiza tanto la enzima deficiente como funcional. Esto requiere de una inserción en el genoma de un cassette de expresión con la información para sintetizar la proteína para la que se es deficiente.

 

Cassette de expresión utilizado en la terapia de reemplazo.
Una nucleasa de dedos de Zinc (ZFN), modificada para reconocer específicamente el sitio de restricción FOK1, en el intrón 1 del gen albúmina, genera un corte que los mecanismos de reparación natural del ADN utilizan para incorporar el gen de interés por recombinación homóloga.

 

Para ello, los científicos de Sangamo Therapeutics utilizan el potencial del virus adeno-asociado (AAV8), específico de hepatocitos, como vector. Su integración en el genoma se logra mediante una nucleasa de dedos de Zinc (ZFN) modificada para reconocer específicamente el sitio de restricción FOK1, en el intrón 1 del gen albúmina. Tras el corte los mecanismos de reparación natural del ADN se encargan de incorporar el gen de interés por recombinación homóloga.

Se ha seleccionado el gen albúmina con tal de aprovechar la gran actividad de su promotor, además el exón 1 codifica para un péptido señal que facilita su secreción al torrente sanguíneo, favoreciendo así el suministro a todo el cuerpo.

Debido a la baja capacidad de almacenaje de información genética de AAV8, se usan tres vectores del mismo: uno porta la construcción génica y otros dos el cDNA del ZFN. Estos se adquieren mediante una única administración vía sanguínea.

La dosis necesaria para corregir el defecto es mínima, con un 0,5-1% de células transformadas los niveles de proteína en sangre se corresponden a los de un paciente sano.

 

“ ¿Como de segura es esta tecnología? Solo estamos aprendiendo, pero las pruebas de seguridad han sido muy satisfactorios.” Dr, Carl June, director del departamento de investigación translacional en el Abramson Cancer Center.

 

El primer paciente beneficiado por esta técnica es Brian Madeux, afectado por el Síndrome de Hunter, una enfermedad hereditaria causada por la presencia de mutaciones en el gen IDS, provocando la síntesis de idurato sulfatasa deficiente. Ésta es incapaz de degradar glicosaminoglicanos (GAG), que se acumulan en los lisosomas, resultando tóxicos para las células.

La terapia génica de reemplazamiento que se le ha aplicado es la SB-913 (MPS-II), la cual ha  liberado a Madeux de la obligación de inyectarse idurato sulfatasa periódicamente.

Debido al éxito del tratamiento, Sangamo Therapeutics está desarrollando dos programas para tratar la hemofilia. SB-525 para hemofilia A y SB-FIX para hemofilia B, los cuales incorporan los genes del factor 8 y 9 respectivamente. Ambos proyectos se encuentran en fase I/II.

 

“ Hemos estado trabajando con la FDA y con el NIH Recombinant DNA Advisory Committee para asegurarnos de que estamos desarrollando cuidadosa y prudentemente esta nueva clase de medicinas.” Ed Conner, M.D., director médico de Sangamo Therapeutics.

 

Las tres terapias génicas basadas en la edición de genomas in vivo de Sangamo han recibido la designación de medicamento huérfano por la FDA estadounidense (Food and Drugs Administration). Además, las terapias SB-318 para MPS I y SB-913 para MPS II (ambos desordenes de almacenamiento lisosomal) han recibido la designación de terapia para Enfermedades Pediatricas Raras por la FDA.

 

¿Conseguirá la terapia génica abrirse un hueco entre los tratamientos farmacéuticos convencionales? estaremos ahí para conocer el desenlace.

 

 

Referencias

  1. Sharma, R., Anguela, X. M., Doyon, Y., Wechsler, T., DeKelver, R. C., Sproul, S., … High, K. A. (2015). In vivo genome editing of the albumin locus as a platform for protein replacement therapy. Blood, 126(15), 1777–1784. https://doi.org/10.1182/blood-2014-12-615492
  2. https://www.sangamo.com/product-pipeline/lysosomal-storage-disorders
  3. https://www.sangamo.com/product-pipeline/hemophilia
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Aitor García Anaya

Aitor García Anaya, Graduado en Biotecnología por la Universidad Rovira i Virgili de Tarragona. Inspirado por el equipo durante su estancia en el H.U. La Ribera (Alzira) descubrió su cometido en la sociedad científica. Entusiasmado con la idea de transmitir sus conocimientos a las próximas generaciones impulsó el proyecto divulgativo ''perdiendo el miedo a los transgénicos''. Contacta a través de: equipoinspira@inspirabiotech.com

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