“En total, se estima que entre un 0,4% y un 1,8% de los extractos naturales de materia orgánica (prodecentes de plantas terrestres y animales marinos, respectivamente) podrían contener principios anticancerígenos”. Cragg GM et al (1994).
La primera compañía de la historia en desarrollar y comercializar un medicamento de origen marino fue la biofarmacéutica PharmaMar, compañía española que actualmente además es líder mundial en el descubrimiento de nuevos antitumorales originados en esta desbordante fuente de principios activos.
Y es que mares y océanos cubren el 70% del planeta y albergan el 95% de los seres vivos. Era de esperar, según datos del Nacional Cancer Institute, que el porcentaje de extractos activos de origen marino sea muy superior al terrestre.
¿Quieres conocer cómo desarrollan las etapas de este Drug Discovery tan peculiar? descúbrelo a continuación.
En la actualidad, la compañía cuenta con la mayor colección de organismos marinos del mundo, aproximadamente 200.000 muestras entre macroorganismos y microorganismos, y desarrolla y comercializa en Europa el antitumoral YONDELIS® (trabectedina), descubierto en una colonia del tunicado Ecteinascidia turbinata, y que ahora producen sintéticamente.
Observando la actividad biológica de la increíble variedad de sustancias que han desarrollado los organismos marinos, estas representan sus mecanismos para responder a necesidades vitales tales como la supervivencia, la defensa, el ataque y la comunicación, y representan claras fuentes de estrategias para afrontar infinidad de enfermedades.
“Si observamos dos esponjas compitiendo por un sustrato de fijación, o el empleo de defensas químicas en seres inmóviles para no ser depredados, nos daremos cuenta de que la estrategia evolutiva las ha dotado de sustancias capaces de detener el crecimiento de los rivales y ello puede aplicarse al cáncer, donde la división celular juega un papel determinante.” Fernando de la Calle, Jefe del Departamento de Microbiología en PharmaMar.
YONDELIS® está indicado para el tratamiento de Sarcoma de Tejido Blanco y en Cáncer de Ovario en Recidiva en combinación con DOXIL®/CAELYX® (doxorrubicina liposomal peilada). YONDELIS® se une al surco menor del ácido desoxirribonucleico (ADN), haciendo que la hélice se doble hacia el surco mayor. Esta unión al ADN desencadena una cascada de acontecimientos que afectan a varios factores de transcripción, proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, lo que produce una perturbación del ciclo celular.
Concretamente es un inhibidor selectivo de la transcripción transactivada catalizada por la RNA-polimerasa II. Bloquea selectivamente la etapa de elongación de la síntesis del RNA-mensajero llevada a cabo por la RNA-polimerasa II. No inhibe ni la RNA-polimerasa I, ni la RNA-polimerasa III, ni la RNA-polimerasa mitocondrial, y tampoco afecta a la transcripción basal: su acción es inhibir muy selectivamente la transcripción activada llevada a cabo por la RNA-polimerasa II, afectando de forma específica a las células tumorales que se encuentran hiperactivas a nivel transcripcional.
Es el primer fármaco de origen marino aprobado en Europa para estas indicaciones, está disponible en casi 80 países y presente en los principales mercados oncológicos: Estados Unidos, Europa y Japón.
PharmaMar además dispone de una importante cartera preclínica de compuestos y un potente programa de I+D, lo que la convierte en una biofarmacéutica integrada, realizando todas las actividades que engloban el Drug Discovery:
1. Comenzando por la búsqueda de organismos marinos a través de su departamento de expediciones. Este equipo está formado por biólogos marinos y buzos profesionales, pionero en la exploración de la biodiversidad marina, llegando a alcanzar profundidades de hasta 120 metros.
Recolectan a mano solo unos gramos de cada organismo, tanto micro como macroorganismos, en diferentes localizaciones a lo largo del mundo durante el año, por lo que no causan impacto sobre el medio natural ni la biodiversidad.
2. Desarrollo de síntesis. En macroorganismos comienza con la extracción en crudo de la mayor cantidad posible de compuestos que contiene cada muestra. Después se hace un screening para comprobar la actividad antitumoral de cada uno frente a diferentes líneas celulares de cáncer: mama, pulmón, cólon y páncreas. Al encontrar principios activos específicos de cada tejido se continúa con su proceso de purificación mediante HPLC.
En microorganismos marinos se realiza primero un proceso de aislamiento y caracterización de las miles de bacterias diferentes que se encuentran en el ambiente marino. Después se cultivan las especies aisladas y se les hace una extracción en crudo de sus metabolitos, en los que se testa su actividad antitumoral de nuevo frente a líneas celulares de cáncer.
A las bacterias más interesantes para producir metabolitos activos se les realiza un escalado de su cultivo, primero en matraces de interacción y después en fermentadores de mayor capacidad. Así consiguen la cantidad necesaria de metabolitos activos para seguir con las investigaciones y desarrollar los compuestos necesarios para comenzar con los ensayos clínicos.
En cuanto a la estructura molecular de los nuevos compuestos activos, ésta se obtiene mediante RMN (Resonancia Magnética Nuclear), y después se procede a su producción mediante síntesis química.
3. Formulación de compuestos. Se preparan viales con la cantidad exacta de la sustancia activa mediante freeze drying, consiguiendo un compuesto estable y sólido, que representa su forma final, listo para ser almacenado o transportado.
4. Ensayos clínicos, comienzan con ensayos no clínicos de prueba de concepto en animales, y en muestras de tejidos y líquidos corporales, como plasma, orina, tejidos tumorales, etc, en los que se comprueba la actividad in vivo de los metabolitos.
Esta etapa permite detectar la mejor forma de administrar los compuestos, alcanzar el máximo nivel de eficacia, y reducir todo lo posible la toxicidad.
5. Comercialización.
Todos estos pasos permiten el desarrollo de las etapas desde el Drug Discovery a el Drug Development.
PharmaMar Drug Discovery way.
En el este video podéis conocer cada uno de los pasos que se desarrollan en estos procesos en la Biofarmacéutica, guiados de la mano de Simon Munt, Director del departamento de Química Médica de PharmaMar. Las imágenes de exploraciones submarinas y la biodiversidad acuática son emocionantes!
“La Naturaleza ha distribuido medicinas por todas partes”. Plinio el viejo.74 d.C.
¿Hasta qué profundidad llegarías para conseguirlo?