Ibrutinib (USAN, también conocido como PCI-32765 y comercializado bajo el nombre de Imbruvica™) es un inhibidor de la Tirosina kinasa de Bruton (BTK), un fármaco antineoplásico -anticanceroso- dirigido contra el cáncer producido por células B. Fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células de manto y en febrero de 2014 para el tratamiento de la leucemia linfática crónica. En enero de 2015, ibrutinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la Macroglobulinemia de Waldenstrom, un tipo de linfoma no-Hodgkin. El tratamiento con ibrutinib mejora en algunos pacientes los síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después de recibir un trasplante de células madre de sangre donada, conocido como trasplante alogénico. Este fármaco innovador supone un incremento en la calidad de vida de los pacientes, no tiene los efectos secundarios que la quimioterapia convencional, y su administración es oral, una sola vez al día.
Mecanismo de acción
En estudios preclínicos con células de leucemia linfocítica crónica (LLC), ibrutinib promovía su apoptosis, inhibía su proliferación, y también evitaba la supervivencia de dichas células impidiendo la respuesta a estímulos proporcionados por el microambiente. Estos mecanismos confirmarían que la señalización de Ibrutinib inducen la apotosis y/o altera tanto la migración celular como la adherencia a microambientes que protegerían a las células tumorales.
En los primeros estudios clínicos, la actividad de ibrutinib se ha descrito incluyendo una rápida reducción de la linfadenopatía acompañada por una linfocitosis transitoria.
Ibrutinib ha reducido la quimiotaxis de células LLC hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13, inhibiendo la adhesión celular después de la estimulación en los receptorres de células B.
Juntos, estos datos son consistentes con un modelo mecánico mediante el cual Ibrutinib bloquea las señales BCR, lo que impulsa la apoptosis celular e interrumpe la migración celular y su adhesión a microambientes que protegen el tumor.
Historia del Ibrutinib
Etapa de desarrollo
Ibrutinib, de Pharmacyclics Inc. y Johnson & Johnson’s Janssen Pharmaceutical, fue diseñado y sintetizado en Celera Genomics por Zhengying Pan, quien junto a un equipo de químicos y biólogos diseñaron en 2007 la estructura para la creación de una serie de pequeñas moléculas que inactivan la tirosina kinasa de Bruton (BTK) mediante la unión covalente de cisteína-481 cerca del dominio de unión a ATP de la BTK. Estas pequeñas moléculas inhibieron irreversiblemente la BTK mediante el uso de un aceptor de Michael para unirse a la cisteína de destino. En abril de 2006, Pharmacyclics adquirió todo el programa de descubrimiento y desarrollo de Celera Genomics sobre el inhibidor de BTK, que incluía el compuesto denominado PCI-32765 (conocido como compuesto 13 inicialmente) y que posteriormente fue elegido para un mayor desarrollo preclínico basado en el descubrimiento de sus propiedades in vivo frente al linfoma. Desde 2006, los científicos de Pharmacyclics habían probado la molécula en varios ensayos clínicos donde se identificaron varias indicaciones clínicas específicas para el fármaco
Aprobación para su uso médico en LCM y LLC
La FDA aprobó su uso para el tratamiento del linfoma de células de manto (LCM)y para la leucemia linfática crónica (LLC).
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en julio de 2014, emitió un comunicado en el que recomendandaba la concesión de una autorización de comercialización de ibrutinib (Imbruvica) destinado para el tratamiento recidivante del linfoma de células de manto refractario (MCL) y la leucemia linfocítica crónica (CLL).
Ensayos clínicos
Existen numerosos estudios clínicos en distintas fases de Ibrutinib en monoterapia o combinado con otros fármacos (Rituximab, bendamustina, ofatumumab, ciclofosfamida, doxorubicin, vincristina, prednisona y lenalidomida, entre otros).
Está siendo estudiado para el tratamientos de Linfoma linfocítico pequeño, Linfoma difuso de células B grandes, Mieloma múltiple y Macroglobulinemia de Waldenstrom.Tiene potenciales efectos para el tratamiento de la artritis reumatoide (autoinmune).Un estudio publicado en 2014 mostró una mayor efectividad del Ibrutinib frente al Ofatumumab.
Los resultados de un estudio en fase 2 en combinación con Ublituximab (anticuerpo monoclona anti-CD20) ha mostrado tasas de respuesta rápidas y altas debiendose definir, en ensayos de fase 3 el beneficio clínico a largo plazo de ublituximab en combinación con ibrutinib (ensayo de fase 3 NCT 02301156).
Polémica por el precio del Ibrutinib
El periódico Wall Street Journal publicaba en enero de 2016 que el ibrutinib, un medicamento muy específico, tenía un coste entre 116.000 y 155.400 dólares estadounidenses (USD) el tratamiento anual en los Estados Unidos. A pesar de los previsibles descuentos y el seguro médico, el precio seguía resultando prohibitivo, por lo que algunos pacientes no pueden adquirir el medicamento.
La empresa comercializadora del fármaco, Abbvie, adquirió el fármaco en mayo de 2015 y aseguraba que la proyección de ventas mundiales podría alcanzar la cifra de 1000 millones de dólares en 2016 y 5000 millones en 2020.