Avances en las terapias epigenéticas: Oryzon Genomics y su biofármaco ORY-2001.

Oryzon Genomics ha recibido la aprobación de la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) para llevar a cabo su ensayo clínico en Fase IIa ETHERAL (por sus iniciales inglesas de “Aproximación Epigenética a la THERapia en enfermedad de Alzheimer”), con el fármaco ORY-2001 en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA).

Oryzon Genomics, compañía biofarmacéutica española de fase clínica y líder Europea en epigenética, se centra en el estudio de los factores epigenéticos implicados en el desarrollo de enfermedades graves para las que no existen tratamientos adecuados en la actualidad, como el Alzheimer, la esclerosis múltiple y ciertos tipos de cáncer, como la Leucemia mieloide, trabajando en la producción de nuevas terapias más efectivas.  El pasado 4 de abril se le concedió la aprobación por parte de la AEMPS para iniciar el citado ensayo clínico en fase IIa ETHERAL, el cual va a  ser el segundo estudio de Fase IIa en enfermedades del Sistema Nervioso utilizando la molécula ORY-2001, desarrollada por la compañía.

 

“La aprobación de ETHERAL, el primer ensayo clínico de Fase IIa para un agente epigenético en EA, representa un hito importante para la empresa y la comunidad científica. Los estudios preclínicos validan el potencial de ORY-2001 para tratar los defectos cognitivos y reducir la neuroinflamación al aumentar la plasticidad y la funcionalidad de las neuronas. Este es el primer paso para explorar este enfoque novedoso y hemos elegido estudiar esto en enfermos de EA con estadio leve a moderado, donde creemos que todavía hay espacio fisiológico para hacer una significativa intervención terapéutica, una población de pacientes que ha sido últimamente desatendida por la aproximación de la industria”. Roger Bullock, director médico de Oryzon.

 

El estudio se comenzará a llevar a cabo en diferentes hospitales españoles, y una vez se obtenga la aprobación por parte de las agencias europeas de Francia e Inglaterra también se desarrollará en estos países. Además, la compañía espera lanzar un estudio gemelo en EEUU en los próximos meses.

A continuación nos vamos a adentrar más profundamente en el campo de la epigenética, descubriendo los mecanismos de acción de sus terapias, las tecnologías y los enfoques empleados en sus actividades de Drug Discovery y Drug Development, así como su ecosistema de compañías, del cual veremos qué nuevos avances está desarrollando y cómo es su crecimiento.  

 

La molécula.

ORY-2001 es una pequeña molécula oral, que actúa como inhibidor dual de LSD1-MAOB, de manera altamente selectiva. En cuanto a LSD1, éste es un modulador epigenético, el cual regula la metilación de histonas y modula los patrones de expresión génica. Concretamente LSD1 es una Demetilasa-1 específica de lisinas (LSD1, también conocida como KDM1A), enzima que actúa modificando las histonas eliminando grupos metilo y es, por consiguiente, una enzima «borradora» en los procesos de regulación genética: regula de este modo la expresión de muchos genes importantes en el inicio y progresión de enfermedades como el cáncer, infecciones virales, enfermedades neurodegenerativas y otras, como se ha demostrado mediante estudios en los que se han detectado gran variedad de biomarcadores implicados en el desarrollo de las mismas.

 

 

Los enfoques epigenéticos para modificar la progresión de diversas enfermedades neurodegenerativas, que se centran en la producción de cambios en los patrones de expresión génica en células neuronales y en las células de la glía, han generado interés en la industria farmacéutica, y entre ellos ORY-2001 se ha revelado como un fármaco de importancia en la lucha contra el Alzheimer y la esclerosis múltiple. 

La compañía ha presentado recientemente en varias conferencias científicas que ORY-2001 ejerce una acción integral en los diferentes tipos de alteraciones patológicas observadas también en pacientes con EA y otros trastornos neurodegenerativos. Diferentes experimentos sugieren que ORY-2001 actúa como un fármaco modificador de la enfermedad. En pacientes con EA y otros trastornos neurodegenerativos, el deterioro cognitivo a menudo se acompaña de episodios de agitación, agresión, psicosis, apatía y depresión. En estudios preclínicos, ORY-2001 no solo restaura la memoria sino que reduce la agresividad exacerbada de los ratones SAMP8 a niveles normales y también reduce la evitación social en modelos de rata mantenidas en aislamiento. Además, ORY-2001 exhibe una eficacia muy rápida, potente y duradera en varios modelos preclínicos de EM.

 

“ORY-2001 es una molécula con un claro potencial de ser modificadora de la enfermedad que actúa sobre los diferentes dominios que se presentan en los enfermos de Alzheimer. Hemos identificado posibles biomarcadores en LCR alterados en EA y que pueden ser modulados por ORY-2001, cuya evolución será medida en el ensayo. Esto abre un importante abanico de posibilidades no solo de una mejor comprensión de la biología de la enfermedad sino también en términos del desarrollo regulatorio del propio fármaco. Esperamos poder comenzar pronto más estudios exploratorios y la compañía sigue comprometida a explorar esta terapia epigenética en otros trastornos neurodegenerativos”. Carlos Buesa, presidente y director ejecutivo de Oryzon.

 

Diseño del estudio.

ETHERAL está diseñado como un estudio aleatorizado, de doble ciego, controlado de tres brazos paralelos, uno con placebo y dos con dosis activas, de 26 semanas de duración. Su objetivo consiste en evaluar la seguridad y tolerabilidad de ORY-2001 en pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadio leve y moderado. El estudio reclutará 90 pacientes e incorporará además como objetivos secundarios las diferentes dimensiones que se manifiestan en los pacientes de esta enfermedad, no solo la evolución de la memoria sino también las alteraciones del comportamiento como la agresividad y la desconexión social. En el ensayo se medirán también los niveles de diversos biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR).

 

Epigenética al descubierto.

La epigenética es un sistema de regulación biológica que controla la expresión de los genes sin alterar la secuencia genética del ADN, es decir, sin modificar la información contenida en él. Esta regulación es mediada por modificaciones selectivas y reversibles del ADN y de las proteínas que interactúan con él, especialmente las histonas, las cuales controlan la transición conformacional entre estados transcripcionalmente activos e inactivos de la cromatina. Estas modificaciones covalentes son realizadas por enzimas, muchas de las cuales pueden llegar a desarrollar alteraciones genéticas específicas implicadas en la causa de diferentes enfermedades. La inhibición reversible de la actividad de las enzimas modificadoras de la cromatina, asociadas a enfermedades, ofrece un claro mecanismo para medicamentos basados en moléculas pequeñas como terapia personalizada en enfermedades como el cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y la esclerosis múltiple.

 

La hipótesis del código de las histonas.

 

En el año 2001, los investigadores Jenuwein y Allis propusieron en su artículo de la revista Science: “Translating the histone code”, que el genoma está en parte regulado por modificaciones químicas reversibles en las proteínas histonas, principalmente en sus extremos no estructurados. Las histonas se asocian con el ADN para formar fibras de cromatina, que a su vez forman el cromosoma. Representan una forma de enrollar y desenrollar el ADN, permitiendo por una parte empaquetarlo para su almacenamiento más eficiente, haciendo que el máximo de información ocupe el mínimo de espacio, como se pretende hacer con los USBs de ADN, pero también como una forma de mantener regiones accesibles para la regulación de la expresión génica por parte de otras moléculas especializadas, como los factores transcripcionales.

El concepto crítico de la hipótesis del código de las histonas es que las modificaciones de la histona sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada por medio de dominios de proteínas especializados para estos fines, en lugar de limitarse a estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar la estructura de la cromatina silenciando o activando regiones enteras del cromosoma y de los genes situados allí.

 

Enzimas moduladoras epigenéticas.

Se han descubierto diversas modificaciones de las histonas, incluyendo la metilación, acetilación, ADP-ribosilación, ubiquitinación, citrulación y fosforilación.

Estas modificaciones de las histonas son reguladas por enzimas muy específicas. Dependiendo de su actividad, estas enzimas se denominan escritoras (por ejemplo, si la enzima añade un grupo metilo), borradoras (por ejemplo si la enzima elimina un grupo metilo) o lectoras (si la enzima puede «leer o detectar» la presencia o ausencia del grupo metilo).

 

Plataformas tecnológicas en epigenética.

 

Aquí os mostramos las principales plataformas para el estudio de los fenómenos y biomarcadores epigenéticos asociados a enfermedades:

  • Genómica: incluyendo el análisis de expresión genética, variaciones en el número de copias y splicing diferencial.
  • Bioinformática: incluyendo estudios del modo de acción.
  • Desarrollo de marcadores de selección (companion biomarkers) para estudios de eficacia in vivo.
  • Validación de dianas.
  • Desarrollo de nuevos ensayos bioquímicos o celulares, incluyendo test en paneles de líneas celulares.
  • Plataforma B2D2: incluyendo fragment-screening, cristalografía y modelización molecular.

 

Estudio en fase I anterior con ORY-2001.

En el reciente ensayo de Fase I realizado en 106 voluntarios sanos, el fármaco demostró ser seguro y bien tolerado bajo las condiciones del estudio. No hubo eventos adversos relacionados con el fármaco, efectos secundarios significativos ni cambios clínicos detectables.

“Es importante destacar que en las dosis que se aplicarán en la Fase II no se observaron efectos hematopoyéticos.” Oryzon Genomics.

 

La penetrancia cerebral se midió en 18 voluntarios, y la inhibición del enzima LSD1 cerebral también se estableció por separado. En la actualidad, la compañía está realizando ya un primer estudio clínico de Fase IIa con ORY-2001 en pacientes con esclerosis múltiple (EM). El estudio, denominado SATEEN, se está llevando a cabo actualmente en nueve hospitales españoles diferentes, y está diseñado como un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 brazos y 36 semanas de grupos paralelos para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ORY- 2001 en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante (EMRR) y esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS). El primer paciente fue enrolado en Enero de este año.

 

El sector epigenético: un ecosistema en crecimiento.

 

Por último, vamos a hacer una rápida incursión por el sector epigenético, viendo qué terapias se han desarrollado, las compañías que las han llevado a cabo y qué estrategias y tecnología se ha empleado en el Drug Discovery y el Drug Development.

Volviendo a Oryzon, esta también tiene en diferentes fases de desarrollo otras terapias epigenéticas, como la basada en el fármacio ORY-1001, su compuesto más avanzado en oncología, actualmente en estudios de Fase I/IIA en leucemia aguda y cáncer de pulmón de células pequeñas, y un compuesto en fase de desarrollo preclínico, ORY-3001, para el tratamiento de enfermedades no-oncológicas.

 

 

Pipeline de Oryzon. Fuente: Oryzon.

 

 

Otros ejemplos de compañías que están desarrollando terapias epigenéticas en la actualidad son:

La multinacional estadounidense Celgene, con terapias para combatir los cambios epigenéticos de diferentes tipos de cáncer, entre ellas Azacitidina (Vidaza, nombre comercial) y CC-486, ambas inhibidoras de DNA metiltransferasas, e implicadas en  la reactivación de genes supresores de tumores silenciados y la inhibición de la síntesis proteica o la activación de los mecanismos de respuesta al daño en el ADN, respectivamente, Romidepsina (Inhibidor de la histona desacetilasa), Enasidenib (inhibidor de la isocitrato deshidrogenasa IDH2) y AG-881 (inhibidor de las isocitrato deshidrogenasas 1 y 2). La farmacéutica japonesa Otsuka, con Dacogen (inhibidor de DNA metiltransferasas). Las farmacéuticas alemanas Merk, con Vorinostat (Zolinda, inhibidor de la histona desacetilasa) y una gran variedad de moléculas bioactivas para la regulación génica, la estadounidense abbvie con Depakote (divalproex, inhibidor de la histona desacetilasa) y la biotecnológica y farmacética Suiza Novartis con panabinostat (FARYDAK, marca comercial,  inhibidor de la histona desacetilasa).

Por últimio, la compañía inglesa StormTherapeutics, está focalizada en el Drug Discovery de terapias moduladoras de los cambios epigenéticos del ARN,  como los efectos de la metilación del microRNA, que bloquea su maduración, e interviene en el desarrollo de diferentes tipos de cáncer.

En el campo del diagnóstico y del Drug Discovery en epigenética se encuentran compañías como la inglesa Cambridge-epigenetix, que realiza test de screening de diferentes enfermedades epigenéticas a través de una única extracción de sangre utilizando la tecnología oxVS, la cual puede secuenciar con una resolución de una única base las  5-hydroxymethylcytosinas (5hmC) y 5-methylcytosinas (5mC). Otras empresas que ofrecen soluciones completas para la investigación en epigenética, la preparación de muestras biológicas y ensayos diagnósticos son la Belga-americana Diagenode, la americana ZYMO RESEARCH y la alemana MERCK.

 

Como ya hemos visto, la epigenética no solo icluye a todos los factores que afectan y modifican de manera plástica la regulación génica contenida en el ADN, si no que también afecta a la regulación de los diferentes tipos de ARN, como el ARNm y el ARNi, así como a modificaciones químicas en la secuencia aminoacídica de péptidos y proteínas. Todos ellos intervienen en el desarrollo de diferentes tipos de enfermedades, pero todo este basto campo lo trataremos en próximas noticias, por el momento quedémonos con lo que hemos visto, que es mucho.  

 

Nos despedimos con este inspirador video: “Closing in on a cure: Oryzon Genomics and ORY-2001″, desarrollado por la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, en el que Carlos Buesa, Ceo de Oryzon, nos habla sobre los últimos avances en la lucha contra el Alzheimer desde el campo de la epigenética, y nos permite adentrarnos en el corazón de Oryzon Genomics. 

 

 

 

Referencias

  1. KDM1 histone lysine demethylases as targets for treatments of oncological and neurodegenerative disease.Maes T, Mascaró C, Ortega A, Lunardi S, Ciceri F, P Somervaille TC, Buesa C.  Epigenomics, 2015 Jun;7(4):609-26. doi: 10.2217/epi.15.9 Review.
  2. Advances in the development of histone lysine demethylase inhibitors.Maes T, Carceller E, Salas J, Ortega A, Buesa C.  Curr Opin Pharmacol.5 de junio de 2015:23:52-60, doi: 10.1016/j.coph.2015.05.009. Review.  PMID: 26057211
  3. Activity of highly selective LSD1 inhibitors in HCT-116 xenograft mice.T. Maes, J. Castro, A. Ortega and N. Guibourt Journal of Clinical Oncology, 2010 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 28, Noº15_suppl (suplemento del 20 de mayo), 2010: e13663
  4. Translating the Histone Code. BY THOMAS JENUWEIN, C. DAVID ALLIS SCIENCE10 AUG 2001 : 1074-1080
  5. Cao J. Biol Proced Online. 2014;16:11.
  6. Tarakhovsky A. Nat Immunol. 2010;11:565-568.
  7. Roy DM, Walsh LA, Chan TA. Protein Cell. 2014;5:265-296.

David Valero Torresano

David Valero Torresano, fundador de Inspira Biotech. Graduado en Biología y máster en Oncología Farmacéutica, ha trabajado como Especialista de producto para una Multinacional Japonesa del sector Biomédico líder mundial en hematología, y ha desarrollado estancias y colaboraciones de investigación en diferentes Hospitales y Centros de Investigación de España. De marcado espíritu emprendedor y creativo ha participado en el programa YUZZ para jóvenes emprendedores presentándose con el proyecto Dreamalife, consistente en el desarrollo y la introducción en el mercado de nuevos sistemas de diagnóstico in vitro basados en la tecnología CRISPR-Cas9 para el desarrollo de la medicina personalizada. Contacta a través de: dvalero@inspirabiotech.com

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