Descubre los mecanismos de acción de estos tres antitumorales de origen marino.

“Un dato muy interesante aportado por el Nacional Cancer Institute es que el porcentaje de extractos activos de origen marino es muy superior al terrestre”, Fernando de la Calle, Jefe del Departamento de Microbiología en PharmaMar.

 

La biofarmacéutica española PharmaMar, líder mundial en biotecnología marina y que posee la mayor colección mundial de muestras de organismos marinos, formada por más de 200.000 especies, actualmente tiene tres compuestos en diferentes etapas de desarrollo clínico para el tratamiento de tumores sólidos y hematológicos : plitidepsina, PM1183 y PM184.

¿Quieres descubrir los mecanismos de acción de la pipeline de esta compañía? Te damos las claves a continuación.

 

Pipeline de antitumorales marinos de PharmaMar. Yondeis con aprobada comercialización en Europa por la EMEA, y aprobado por la FDA e introducido en el mercado oncológico de EE.UU y Japón. Plitidepsina, Lurbinectina y PM184 se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos. Fuente PharmaMar.

 

Plitidepsina es un antitumoral de origen marino en fase de investigación obtenido de la ascidia Aplidium albicans. Se une específicamente al factor eEF1A2 y actúa sobre la función no canónica de esta proteína, lo que provoca en último término la muerte de las células tumorales a través de la apoptosis (muerte celular programada). La unión de plitidepsina a eEF1A2 bloquea su propiedad pro oncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas (las cuales son tóxicas para el tumor) al proteasoma, evitando así su destrucción. También se impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Esto provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Otros tratamientos son complementarios a plitidepsina y bloquean el proteasoma o el cereblón que identifica las proteínas mal secuenciadas.

Tunicado Aplidium albicans y estructura de Aplidin.

Plitidepsina se encuentra actualmente en desarrollo clínico para tumores hematológicos, incluyendo un ensayo de fase Ib en mieloma múltiple en recaída o refractario con triple combinación de tratamiento con plitidepsina, bortezomib y dexametasona y un estudio de fase II en linfoma de células T angioinmunoblástico en recaída o refractario. También fue autorizada su comercialización, aceptada por la EMA en el Q4 de 2016, para el tratamiento de mieloma múltiple refractario o en recidiva en combinación con dexametazona. 

Ha recibido designación de fármaco huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA).

 

El target de plitidepsina es la proteína eEF1A2. La unión de plitidepsina a esta proteína bloquea su propiedad pro oncogénica e impide el transporte de las proteínas mal secuenciadas –que son tóxicas para el tumor- al proteasoma para su destrucción. También se impide la activación del agresoma por parte de eEF1A2 y su destrucción en el lisosoma. Esto provoca un exceso de proteínas mal secuenciadas y la muerte celular por apoptosis. Otros tratamientos son complementarios a plitidepsina y bloquean el proteasoma o el cereblón que identifica las proteínas mal secuenciadas.

 

PM1183 (lurbinectedina) y trabectedina son dos inhibidores selectivos de la transcripción transactivada catalizada por la RNA-polimerasa II. Bloquean selectivamente la etapa de elongación de la síntesis del RNA-mensajero llevada a cabo por la RNA-polimerasa II. No inhiben ni la RNA-polimerasa I, ni la RNA-polimerasa III, ni la RNA-polimerasa mitocondrial, y tampoco afectan a la transcripción basal: su acción es inhibir muy selectivamente la transcripción activada llevada a cabo por la RNA-polimerasa II.

Este mecanismo tiene su reflejo en clínica, ya que existen tumores adictos a la transcripción, como algunos sarcomas con translocación, los cánceres de pulmón microcíticos y los cánceres de mama triple negativo. Estos son ejemplos claros de tumores sensibles a lurbinectedina.

 

“En una enfermedad tan compleja con tan pocas opciones terapéuticas, lurbinectedina ha demostrado aportar datos sobre eficacia y tolerabilidad bastante alentadores. El ensayo clínico de fase III, ATLANTIS, finalizará a mediados de este año, por lo que hay bastante expectación en torno a los datos porque podemos estar ante la primera opción terapéutica novedosa para el cáncer de pulmón microcítico desde hace más de veinte años”, explicó la Dra. Farago, oncóloga en el Hospital General de Massachusetts, e investigadora principal del ensayo de fase III, ATLANTIS, para el tratamiento de cáncer de pulmón microcítico con lurbinectina en combinación con doxorrubicina.

 

Mecanismo de acción de PM1183.
Mecanismo de acción de PM1183. Fuente PharmaMar.

 

 

PM184 es un compuesto de origen marino procedente de una esponja conocida como lithoplocamia lithistoides. Esta molécula es un inhibidor de microtúbulos que ejerce su efecto mediante un nuevo mecanismo de interacción con los mismos. El compuesto inhibe el crecimiento de las células tumorales bloqueando su ciclo celular al interferir con el proceso de mitosis. PM184 se encuentra actualmente en desarrollo clínico para tumores sólidos, incluyendo un estudio de fase II en cáncer de mama localmente avanzado y/o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.

 

Mecanismo de acción de PM184. Martínez-Díaz et al. PM060184, a new tubulin binding agent with potent antitumor activity including P-glycoprotein over-expressing tumors. Biochem Pharmacol. 2014 Apr 1;88(3):291-302. doi: 10.1016

 

“Sin duda, es en el área del cáncer donde el arsenal metabólico marino juega el papel más determinante, pero no es el único. La supervivencia a grandes profundidades conlleva estructuras capaces de resistir más de cien atmósferas de presión conservando su capacidad vital, como el caso de ciertas esponjas y gorgonias, y podemos utilizar esos biomateriales en trasplantes óseos por su exquisita resistividad y flexibilidad. Las neurotoxinas de dinoflagelados y moluscos juegan un papel determinante como venenos paralizantes de vertebrados y hoy en día ya se han comercializados ciertos péptidos de origen marino para el tratamiento del dolor.” Fernando de la Calle, Jefe del Departamento de Microbiología en PharmaMar.

 

 

Referencias Bibliograficas.

Olmedo-García et al. Activity of lurbinectedin as single agent and in combination in patients with advanced small cell lung cancer (SCLC). Annals of Oncology (2017) 28 (5): 539-542. doi: 10.1093/annonc/mdx386.

Martínez-Díaz et al. PM060184, a new tubulin binding agent with potent antitumor activity including P-glycoprotein over-expressing tumors. Biochem Pharmacol. 2014 Apr 1;88(3):291-302. doi: 10.1016/j.bcp.2014.01.026. Epub 2014 Jan 31.

 

*Puedes acceder a los ensayos clínicos con plitidepsina a través de clinicaltrials.gov y clinicaltrialsregister.eu.

*Puedes acceder a los ensayos clínicos con PM1183 en clinicaltrials.gov y clinicatrialsregister.eu.

*Puedes acceder a ensayos clínicos con PM184 en clinicaltrials.gov.

Regina Mengual Fenollar

Graduada en Biología por la Universidad de Valencia. Estudiante en prácticas en el INCLIVA, y estudiante del master de investigación biomédica en la facultad de medicina y odontología de Valencia. Apasionada de la ciencia y de la investigación sobre todo de los temas oncológicos. Amante de la música. Contacta a través de: equipoinspira@inspirabiotech.com

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